客观日本

日本发现抑制胰腺癌恶化的新型细胞,有望开发改变癌细胞周围环境的新疗法

2019年08月30日 生物医药

日本名古屋大学研究生院医学系研究科的高桥雅英教授和榎本笃副教授组成的研究小组,与北海道大学的芳贺永教授、藤田医科大学的广冈芳树教授及重井医学研究所的松山诚室长等人通过联合研究,确定了抑制胰腺癌细胞的成纤维细胞的特异性标志物Meflin,同时发现,癌细胞周围增生的成纤维细胞的性质多样性会对促进或抑制癌细胞产生影响。这个发现表明,人为改变成纤维细胞的性质有望实现新的治疗方法。

以胰腺癌为首的难治性癌症的特征之一是,与癌细胞的量相比,间质的量非常多,而且间质中伴随着大量的成纤维细胞增生(图1)。成纤维细胞存在于我们身体的所有器官中,是维持器官的形状和结构所必须的细胞。通过研究已经知道,患癌症后,成纤维细胞会随着癌细胞产生的各种因子而增加。这类成纤维细胞被称为癌相关成纤维细胞(CAF: Cancer-Associated Fibroblast),很多研究均表明,CAF与癌症的恶化和治疗抗性有关。目前,很多制药企业都在开发以CAF为靶向的新治疗方法。

日本发现抑制胰腺癌恶化的新型细胞,有望开发改变癌细胞周围环境的新疗法

图1:胰腺癌的典型组织图像
左图为普通的组织染色图像,右图为间质部分被涂白的图像,可以看出间质的量比癌细胞的量多。

另一方面,大约5年前,研究人员通过利用胰腺癌小鼠模型的研究,发表了多项与之前的假说完全相反的研究结果,即CAF是具有抑癌功能的细胞,业界围绕“CAF是癌细胞的朋友还是敌人”展开了讨论。目前提出的假说是,CAF与免疫细胞一样,是富有多样性的细胞,既存在对癌细胞来说是朋友的“促癌性CAF”,也存在对癌细胞来说是敌人的“抑癌性CAF”。不过,此前一直不清楚后一种细胞的实际情况和特异性标志分子(作为细胞标志的基因和蛋白质)。

此次研究小组发现,胰腺癌部分类型的CAF中表达以前作为间充质干细胞的标志物确定的膜分子5 Meflin(图2)。

日本发现抑制胰腺癌恶化的新型细胞,有望开发改变癌细胞周围环境的新疗法

图2:胰腺癌中的Meflin(红色)和平滑肌肌动蛋白(绿色)的基因表达情况
Meflin单独阳性、平滑肌肌动蛋白单独阳性及两者均为阳性的CAF混合增生

Meflin阳性CAF大量存在会降低胰腺癌患者的术后生存率,不过研究小组发现,使胰腺癌小鼠模型缺失Meflin基因的话,会促进癌症的发展。有趣的是,研究小组还发现,Meflin阳性CAF缺失的小鼠会高频率发生更加恶性(低分化型)的胰腺癌。另外,在胰腺癌细胞的移植实验中发现,去除了Meflin阳性CAF的肿瘤会大量繁殖,而在追踪某些特定细胞命运的实验(细胞谱系解析)中发现,随着癌症的恶化,Meflin阳性CAF会分化成其他类型的CAF(平滑肌肌动蛋白阳性;α-SMA(Smooth Muscle Actin)阳性)。此外,利用观察胶原蛋白等细胞外基质的特殊显微镜(二次谐波显微镜)进行验证确认,Meflin分子的功能是抑制会造成间质硬化和癌细胞恶化的细胞外基质重塑。以上结果表明,Meflin阳性CAF可能是此前不清楚实际情况的抑癌性CAF(图3)。

日本发现抑制胰腺癌恶化的新型细胞,有望开发改变癌细胞周围环境的新疗法

图3:关于胰腺癌间质中的CAF多样性的假说。CAF既有Meflin呈阳性且平滑肌肌动蛋白(α-SMA)呈弱阳性的抑癌性CAF(绿色),也有Meflin呈弱阳性且α-SMA呈阳性的CAF(粉色),两者功能各不相同。纺锤形CAF以外的细胞表示癌细胞。另外,背景中的橙色线表示随着癌症发展而变化的细胞外基质。

此次的研究结果表明,Meflin阳性CAF可能在胰腺癌的初期阶段浸润到间质中(向周围组织扩散),随着癌症的发展,Meflin的表达降低。另外,研究小组还通过调查细胞命运的解析(细胞谱系解析)发现,Meflin阳性CAF会生成α-SMA阳性CAF。

关于α-SMA阳性CAF,此前发表过很多认为其是促癌性CAF的研究成果,不过也有完全相反的研究结果,截至目前尚无定论。另外,该研究小组最近发表的另一项研究结果显示,Meflin在成纤维细胞中的表达会随着环境(基质)硬度、TGF-β(转化生长因子β)信号、缺血、衰老和细胞传代等因素显著降低或消失。这表明,随着癌症的发展,Meflin在CAF中的表达降低,CAF会变成促进癌症发展的细胞,也就是说,可能会由“抑癌性CAF”变成“促癌性CAF”(形质转换,Stromagenic Switch)。换句话说,可以认为在癌症的发展过程中发生了抑癌性CAF倒戈投向癌细胞一侧(由敌人变为朋友)的现象。

此外,该研究小组还发现,向成纤维细胞施用维生素D后,Meflin的表达升高(图3)。目前美国正在推进几项将维生素D与现有的抗癌药物疗法相结合的新治疗方法的临床试验,预计有望查明临床试验的结果与本研究成果的关系。

相关研究成果已于2019年8月22日发布在美国癌症研究学会的期刊《癌症研究》的网络版上。

日文新闻发布全文

文:JST客观日本编辑部翻译整理

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