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大阪大学确定FLRT3蛋白质会加剧神经性疼痛的疼痛感

2019年08月20日 生物医药

日本大阪大学研究生院医学系研究科分子神经科专业的藤田幸副教授与山下俊英教授等人组成的研究小组利用动物模型发现,在由神经的异常兴奋引起的疼痛——神经性疼痛中,对传递疼痛至关重要的脊髓背角的FLRT3蛋白质表达增加,并且会加剧疼痛。

据估算,全球拥有15亿以上的慢性疼痛患者,而对目前的治疗感到满意的患者仅占1/4左右,已经成为一大社会问题。其中的神经性疼痛尤其难治疗,这种疼痛由神经损伤、糖尿病和中风等疾病引起,在造成疼痛的疾病被治愈后仍然会持续存在。以往的治疗方法主要是阻断或减弱中枢神经系统的神经传递,存在头晕、嗜睡和依赖性等副作用。因此需要寻找能避免这些副作用,同时能发挥镇痛效果的新治疗标靶。此次,山下教授等人组成的研究小组利用神经性疼痛模型动物发现,FLRT3蛋白在传递疼痛的末梢神经及脊髓背角的表达增加。抑制FLRT3具有持续的镇痛效果(图1)。

大阪大学确定FLRT3蛋白质会加剧神经性疼痛的疼痛感

图1:随着FLRT3的表达增加,疼痛加剧

研究小组研究了与Unc5B结合的其他分子引发疼痛的可能性。结果发现,与Unc5B结合的分子之一FLRT3蛋白在疼痛模型的末梢神经和脊髓背角的表达增加(图2)。

大阪大学确定FLRT3蛋白质会加剧神经性疼痛的疼痛感

图2:末梢神经的FLRT3信使RNA(mRNA)增加、脊髓背角的FLRT3蛋白增加

接下来,研究小组验证了脊髓中增加的FLRT3是否会引起疼痛。向大鼠的脊髓髓腔内注入FLRT3后,即使施加普通大鼠感觉不到疼痛的轻度刺激,也会引起疼痛,出现痛觉过敏症状。另外还发现,此时脊髓背角中被激活的神经细胞数量增加。由此可确认,FLRT3是通过神经的异常激活引起疼痛的物质。此外,通过向末梢神经受损、出现痛觉过敏症状的大鼠(神经性疼痛模型大鼠)的脊髓髓腔内注入抑制FLRT3功能的抗体,并使抑制FLRT3表达的核酸(shRNA)在末梢神经表达,实现了持续的镇痛效果(图3)。

大阪大学确定FLRT3蛋白质会加剧神经性疼痛的疼痛感

图3:注入FLRT3后疼痛加剧(左),抑制FLRT3功能实现的镇痛作用(右)

抑制FLRT3功能的抗体抑制了FLRT3与Unc5B受体的结合,由此表明,在脊髓背角中的表达增加的FLRT3是通过与传递疼痛的二次痛觉神经中表达的Unc5B受体结合来引起神经兴奋,从而引发神经性疼痛的(图4)。

大阪大学确定FLRT3蛋白质会加剧神经性疼痛的疼痛感

图4:FLRT3加剧疼痛的机制

利用此次的研究成果,今后有望开发出高度有效且安全的划时代的疼痛治疗药物,通过抑制FLRT3的表达来治疗现有药物无法治愈的慢性疼痛。

相关研究论文已发表在于7月25日发行的美国科学期刊《Journal of Neuroscience》上。

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文:JST客观日本编辑部翻译整理

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