日本名古屋市立大学的教授安井孝周和研究员海野怜（肾与泌尿外科学领域）与长崎大学的川端刚助教（干细胞生物学研究领域）等人组成的研究小组根据下述假说推进了研究，即在肾脏内的肾小管细胞中，选择性地隔离和排除有害因子的生态防御机制——自噬的功能会因细胞损伤而降低，从而形成尿路结石。此次，研究小组在基础研究中全球首次发现，①自噬功能降低会加剧细胞损伤，促进结石形成；②自噬功能降低是mTOR信号被激活所致；③通过使用抑制mTOR信号的药物，能增强自噬，抑制细胞损伤，从而抑制结石形成，相关内容已经发布在《Autophagy》期刊上。
此次的研究成果至关重要，证明了在尿路结石的形成过程中，mTOR信号升高导致自噬功能降低，这表明，通过激活自噬功能不仅有助于预防尿路结石，还可以将mTOR作为新的诊断标记物。
肾脏的肾小管细胞受损被认为会促进尿路结石形成。研究小组着眼于具有抑制细胞损伤作用的自噬功能（图1），调查了尿路结石与自噬功能的关系，以及通过增强自噬预防尿路结石的效果。
图1 自噬：细胞受损后，会自我消化细胞内的有害因子，维持稳态，抑制损伤
研究小组首先调查了添加草酸钙晶体的肾小管培养细胞、形成草酸钙结石的小鼠以及草酸钙结石患者的自噬活性。接下来，调查了抑制自噬的mTOR信号的变化。最后向培养细胞和小鼠施用抑制mTOR信号的药物，调查了对形成结石的抑制效果。
实验表明，无论是培养细胞、小鼠还是尿路结石患者，自噬功能的降低均促进了结石形成。研究发现，原因在于抑制自噬作用的mTOR信号被草酸钙晶体激活。因此，施用抑制mTOR信号的药剂后，观察到表示自噬增强的MAP1LC3蛋白的表达升高，由此确认，通过利用自噬体隔离和去除细胞内产生的受损线粒体等有害因子，能抑制细胞损伤，从而抑制结石的形成（图2）。
图2：通过施用mTOR抑制剂，细胞内的自噬增强，明显抑制了肾结石的形成
以上结果表明，草酸钙晶体造成mTOR信号升高会导致自噬功能降低，加剧细胞损伤，促进结石形成。施用mTOR抑制剂等增强自噬的药物，可能会抑制结石的形成。
■论文
题目：Deregulated MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development.
期刊：《Autophagy》
文：JST客观日本编辑部翻译整理
