俗话说“世上不卖后悔药”，只有在生命轮回之际才能喝到“孟婆汤”以便忘记今生的一切悲欢离合。所以当大多数人含着泪唱出“给我一杯忘情水，换我一生不伤悲”时，心里也都明白这不过是一个永不能实现的梦想。然而，东京大学研究生院农学生命科学研究科应用生命化学系喜田聪教授带领东京农业大学及神户大学的研究小组，日前宣布已经通过小鼠模式动物证明服用新药后可以忘记之前的恐怖记忆并缓解心理创伤的症状[1]。
相关研究成果已经发表在2019年8月2日的《Molecular Brain》上[文献1]。如果该药最终能成功应用于临床，将会是创伤后应激障碍（Post-traumatic Stress Disorder, PTSD）患者的一大福音（图1）。同时可以预见，该药也不可避免地将面临监管机构的严格处方监管。
图1 美金刚（MEM）用于PTSD小鼠模型并成功减轻症状
创伤后应激障碍（PTSD）是心理创伤对躯体、认知、情感及行为产生复合影响的一类精神疾病。目前尚不完全清楚PTSD的病理生理机制，但都发生在严重的创伤事件暴露之后，包括战争、灾害、暴力事件、童年期性虐待、所爱的人突然离世、严重躯体伤害或突发躯体疾病。在全世界一般成年人群样本中，符合《精神障碍诊断与统计手册第4版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-4)标准的创伤后应激障碍1年患病率为1%-6%；在美国和加拿大的全国性一般成年人群样本中，PTSD的终生患病率为6.1%-9.2%；在世界卫生组织（WHO）2017年一项研究中，5.6%的创伤暴露者被诊断为终生PTSD。
PTSD患者会反复体验创伤事件，如闯入性思维、噩梦、闪回、负性心境与认知及痛苦的想法。患者试图回避与创伤事件相关的唤起线索，导致情感麻木和对日常活动兴趣减退、可能造成与他人疏离；思想和情绪会产生消极变化、严重焦虑；在受到刺激时会做出强烈的认知、情感和行为反应，出现逃离或攻击行为，及其他过度反应（包括紧张不安、过度警觉、睡眠紊乱、容易发怒、注意力不集中等）。这类问题均可导致严重的社会、职业及人际交往障碍。如果所经历创伤发生在童年期的患者，通常在情感调节方面存在更大困难，且通常表现出更多的分离症状、躯体症状、自我毁灭行为和自杀行为。PTSD患者发生边缘型人格障碍(borderline personality disorder, BPD)或反社会型人格障碍的几率也高于一般人群。
大多数发生PTSD的患者在创伤事件后几个月内发病，但大约25%的PTSD患者延迟至创伤事件后6个月或更久时发病。PTSD目前治疗方法包括心理治疗（支持治疗和暴露疗法）和抗抑郁药物，但受限于能够提供这些治疗的合格心理治疗师的数量，以及抗抑郁药的短效性，很多患者都存在难治性症状，治疗时间过长，身心和家庭负担过重。相应症状持续 3 个月或更长的情况被称为慢性创伤后应激障碍，更不易康复。部分患者随着时间推移记忆会慢慢淡忘，焦虑情绪随之有所减轻；然而另一部分慢性患者则可能会出现更为严重的心理障碍。
喜田教授等先让小体型的老鼠（约30克）连续十天每天10分钟被大块头儿（约40克）的老鼠近距离威慑恐吓形成恐怖体验。然后研究团队给PTSD疾病模型的小鼠服用现有用于阿尔茨海默氏症的药物美金刚（Memantine，MEM）。研究团队发现，施药后的模式小鼠不仅人为地忘掉了之前恐怖的记忆，而且PTSD的典型症状（焦虑增加等）也得到了改善（图2）。之前研究发现，小鼠大脑海马体的神经细胞新生会促使记忆遗忘，作为兴奋性氨基酸（NMDA型谷氨酸）受体拮抗剂的美金刚则会促进海马体神经新生（Ishikawa et al., 2016）。本次实验中，研究团队将普遍应用于研究社会压力下抑郁症的小鼠模型首次用于PTSD研究。
图2 施药后PTSD模式小鼠的症状明显获得改善
如果患者能够简单的通过服药来替代长期奔波于心理治疗诊所，那将是莫大的帮助。尤其对于地震频发的日本，一旦大型震灾发生，会产生大量PTSD患者同时又会造成心理医师紧缺，这种能让人忘却惨痛记忆、抚平心灵创伤的药物的重要性不言而喻。
目前日本国立精神和神经疾病医疗研究中心正在进行有效性和安全性的临床试验。美金刚现在仅被批准用于治疗中重度至重度阿尔茨海默氏症。由于可导致一些常见不良反应（发生率1-2%，包括幻觉、躁动、意识混沌、头晕、嗜睡、头痛和疲倦等）和罕见不良反应（发生率为0.1-1%，包括焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加等），世界卫生组织建议低收入和中等收入国家非专业卫生机构不应考虑对痴呆症患者常规使用美金刚，只有在确诊中度至重度阿尔茨海默氏症并可由专科医生提供足够支持和监督的情况下方可考虑使用美金刚。所以在最新临床试验结果公布之前，PTSD的患者切勿自行购买服用。
供稿 宋傑 东京大学博士
图除特别注释外均取自日文新闻发布稿
编辑修改 JST客观日本编辑部
参考文献：
1. Rie Ishikawa, Chiaki Uchida, Shiho Kitaoka, Tomoyuki Furuyashiki, Satoshi Kida, Improvement of PTSD-like behavior by the forgetting effect of hippocampal neurogenesis enhancer memantine in a social defeat stress paradigm, Molecular Brain, DOI: 10.1186/s13041-019-0488-6
相关链接：
1. 东京大学农学院新闻发布稿
