东京大学研究生院工学系研究科化学系统工学杉山弘和副教授的研究组，用于生物医药制剂无菌灌装工艺选择的在线工具“TECHoice”的原型版本（Prototype Version）现已公开[1]。作为一款在线软件，计算和接口功能已经部署到服务器。包括大小生物医药企业、医药生产合同外包组织（contract manufacturing organization，CMO；contract development and manufacturing organization，CDMO）等在内的众多用户都可以免费访问使用（图1）。TECHoice的网址[2]及演示业已公布于7月15日的《Processes》杂志上[文献1]。
图1 TECHoice使用流程示意图
以单克隆抗体药为代表的生物制药市场在全球范围内急速扩张，迫切需要对生产制造工艺进行优化提高。一般来说，生物制药的制造工程包括原料药（Active Pharmaceutical Ingredients，API，又称活性药物成份，比如单抗药品中的有效成分--单抗）的制造和最终药品制剂（比如注射液等最终的药品使用形态）的制造。本次TECHoice解决方案面向的无菌灌装（图2），即对原料药的滤过性灭菌后灌装到西林瓶、注射器和安瓿瓶等最终使用容器并加塞等，是药品制剂制造的重要一环。
图2 新药研发过程中TECHoice可以应用的阶段示意
生物制药工业生产流水线中制剂最后灌装成型是患者护理的第一道但也是最后一道防线，所以要求生产工艺性能稳定，制造设备绝对清洁无菌，防止微生物和微粒污染，保证生物制剂的医药活性。生物药制剂无菌灌装过去主要走重复利用（Multi-Use Technology，MUT）的技术路线，采用不锈钢制发酵罐和管道设备，在不同批次间进行清洗和灭菌处理，以防交叉感染。后期引入的预先清洁和灭菌处理的一次性树脂装置（Single-Use Technology，SUT），
省时省力但提高了后期生产成本。尽管一次性路线和重复利用路线在成本等各方面存在差异（图3），但目前为止尚未能确立一个在何种情形下选用哪个技术路线的综合评估体系。
图3 MUT与SUT两种不同技术路线的比较
研究组此次开发的在线工具TECHoice，可以从经济性、环境影响、产品质量和供应稳定性等方面综合考虑，对生物制剂无菌灌装工艺中是采取何种工艺路线做出直观性的分析比对并给出最优选择建议。目前所有用户都可以自由访问原型版本，便于数据输入和结果输出的接口也已基于Type Script、Java Script和Hypertext Markup Language等编程语言构建，并已部署到Web服务器上（图4），运算功能主要在负责存储计算执行文件的MATLAB Production ServerTM上展开。
图4 基于Hypertext Transfer Protocol (HTTP)协议的在线工具结构示意图 （图出自文献1）
TECHoice对SUT、MUT以及二者融合混用而成的杂合路线（Hybrid Technology：HYB），从净成本、生命周期内二氧化碳排放量、产品质量影响、供应稳定性四个方面进行综合评估。通过输入填充量、年产量、预计生产年数等初始参数，和药剂化学性质、设备尺寸、设备价格等默认参数计算比较得出上述四个层面的定量评估值。另外还可以根据各项加权因子的敏感度不同给测评人员一个可选择性的结论（图5）。这些分析对新药研发中的工艺设计，尤其在大规模生产工厂开工建设前综合权衡投资方向尤为关键。
图5 不同应用场景下不同路线各指标权重结果直观性示例 （图出自文献1）
值得特别强调的是，TECHoice并非是科学家们在实验室里闭门造车的产物。其从构想阶段伊始就一直是用户导向，采用了质量源于设计（Quality by Design, QbD）的理念。其整个开发过程，是国际制药工程学会（International Society of Pharmaceutical Engineering：ISPE）日本总部成立的特别研究小组在考察了行业具体需求和应用有效性的前提下负责推进的。杉山副教授领导的该研究小组包括了制药企业、设备制造商、机械工程公司等成员，从TECHoice概念提出到功能设计、结构规划、可操作性与有用性等各个方面都收到了来自下游行业用户的大量建议和意见。研究组计划后续会对原型版进行功能扩充和升级改造，进一步提高实用性。
供稿 宋傑 东京大学博士
图除特别注释外均取自日文新闻发布稿
编辑修改JST客观日本编辑部
参考文献
1. Haruku Shirahata, Sara Badr, Yuki Shinno, Shuta Hagimori, Hirokazu Sugiyama. Online decision-support tool “TECHoice” for the equipment technology choice in sterile filling processes of biopharmaceuticals. Processes 2019, 7(7), 448; https://doi.org/10.3390/pr7070448
相关链接
1. 东京大学官方新闻稿
2. TECHoice网址
