科学研究 - 日本通过iPS细胞发现渐冻症新病理，有望用于早期靶向治疗

日本东北大学和庆应义塾大学组成的研究小组利用源自肌萎缩性侧索硬化症（俗称“渐冻症”，ALS）患者的iPS细胞，发现了ALS运动神经元的新病理。

此次，研究小组利用FUS基因发生了突变（ALS的发病原因之一）的iPS细胞培养了运动神经元，发现这些运动神经元的轴突显示出异常形态。另外，研究小组结合使用新型微流体器件和RNA测序发现，Fos-B基因在引起运动神经元轴突形态异常的过程中发挥了主要作用。由于轴突形态异常发生在ALS神经变性之前，因此，Fos-B有望成为早期治疗的靶点。

相关研究成果已于2019年6月29日发表在开放获式学术期刊《E生物医学》上。

研究内容

ALS中有10％左右为家族性（遗传性），现已发现20多种致病基因，但一直未查明病理，目前尚无根本性的治疗方法。在ALS患者体内，神经细胞的特征性结构“轴突”在ALS发生运动神经元变性的初期受到损伤，因此轴突异常作为查明病理的一个突破口备受关注。但由于难以收集到足够数量的轴突用于实验，相关研究迟迟没有取得进展。近年来发现的人工多能性干细胞（iPS细胞）打开了难以从ALS患者体内采集病变组织样本的神经退行性疾病研究的僵局，作为调查病理的研究方法逐渐得到确立。

此次，研究小组着眼于家族性ALS致病基因中日本人第二常见的肉瘤熔合（FUS）基因，通过FUS发生突变的家族性ALS患者培养了iPS细胞。另外，还利用基因编辑技术重组了分别来自健康个体的iPS细胞以及来自ALS患者的iPS细胞的FUS基因，人工培养了健康细胞株和ALS细胞株。然后通过这些iPS细胞诱导运动神经元并确认细胞的形状，发现FUS基因发生突变的运动神经元的轴突分支增加（图1）。

图1：与Fos-B有关的ALS患者运动神经元的轴突形态异常

研究发现，其他ALS致病基因——SOD1基因和TARDBP基因发生突变也会出现同样的轴突形态变化，这表明，轴突形态变化可能是ALS常见的表型。另外，研究小组利用可以只回收轴突的微流体器件Nerve organoid device和RNA测序，确立了分析轴突RNA的方法，确定Fos-B是与轴突形态异常有关的因子。

此外还确认，通过人工表达Fos-B，发现小型模型鱼类——斑马鱼的运动神经元轴突也出现异常分支，这说明了Fos-B的功能在生物体内的重要性（图2）。