科学研究 - 日本发现植物源阿尔茨海默病治疗药候选物质，以致病因子Aβ低聚体为靶向

日本国立研究开发法人国立精神和神经医疗研究中心成功发现一种有望用来开发阿尔茨海默病的治疗和预防药物的新型植物源候选物质，这种物质能通过降低阿尔茨海默型痴呆症的致病因子——β-淀粉样蛋白（Aβ）低聚体的神经毒性来改善病情。

阿尔茨海默型痴呆症（阿尔茨海默病）是患者数量最多的一种痴呆症。但目前对这种疾病的治疗尚处于对症治疗的阶段。阿尔茨海默病的特点是脑内会聚积一种名为Aβ的异常蛋白质，不过，最近已经通过研究确认，Aβ的聚合物——Aβ低聚体会损害神经细胞的突触等，从而引发阿尔茨海默病。

此次，研究小组通过用神经细胞模型进行研究，从植物成分中发现一种能减轻Aβ低聚体毒性的物质“酪醇”。另外，通过让阿尔茨海默病模型小鼠长期口服这种物质，确认其具有神经保护效果，能改善突触损伤和氧化应激症状等，同时认知障碍也得到恢复。也就是说，酪醇具有通过减轻Aβ低聚体的神经毒性来改善阿尔茨海默病症状的效果，被认为是开发相关治疗药物的候选物质。这项研究成果为开发阿尔茨海默病的治疗药物开辟了新方向，就这一点而言可以说意义重大。

相关研究成果已于北京时间2019年6月22日发布在国际科学期刊《Journal of Alzheimer’s Disease》的网络版上。

研究内容

研究小组首先利用自主确立的神经细胞模型进行实验，探索了能减轻Aβ低聚体神经毒性的天然物质。神经毒性的指标采用诱导细胞凋亡的标志物——活化半胱天冬酶3。与Aβ42低聚体同时添加多种植物提取物并进行研究发现，红景天提取物具有抑制神经毒性的效果。随后，研究小组利用相同的实验系统对红景天提取物中的多种成分进行检测，发现酪醇具有显著的毒性降低效果（图1）。而且还通过其他实验确认，酪醇不会影响Aβ42聚集，降低毒性的效果被认为不是通过抑制聚集实现的。此外还发现，添加了Aβ低聚体和酪醇的细胞与仅添加低聚体的细胞相比，对作为细胞损伤指标的氧化应激反应也有抑制作用。

图1：利用培养神经细胞确定能减轻Aβ低聚体毒性的物质

接下来，为调查这种物质在生物体中是否也具有改善病症的效果，利用小鼠模型实施了长期给药实验。小鼠采用早期发病的转基因小鼠——5XFAD小鼠和用于对照的野生型小鼠。将两种类型的小鼠各分为2个群组，其中一组投喂纯水，另一组投喂含酪醇的水，4个月大的小鼠投喂12周时间，2个月大的小鼠投喂20周时间。酪醇投喂量约为12.5mg/kg/天，2个月大的小鼠尚未开始聚积Aβ，4个月大的小鼠已开始聚积Aβ（图2A）。这4个群组的小鼠在体重和血清检查中未发现异常，因此确认了酪醇的安全性。

图2：酪醇对阿尔茨海默病模型小鼠（5XFAD）的突触和氧化应激损伤的效果

研究小组首先调查了Aβ沉积和累积量，确认无论投喂12周还是投喂20周，大脑皮质、海马体内的Aβ斑面积、大脑皮质内累积的Aβ40和Aβ42的量在投喂纯水与投喂酪醇的模型小鼠身上没有显著差异。接下来，根据Aβ低聚体会引起氧化应激和突触损伤，以及在模型小鼠身上发现同样的异常这两个现象，调查了投喂酪醇是否能改善这些异常。结果显示，无论投喂时间是12周还是20周，（1）投喂纯水的模型小鼠在海马体（CA1、CA3、齿状回）发现突触异常（突触特异性蛋白树突棘素的染色性降低），而投喂酪醇的模型小鼠恢复到了与野生型小鼠相同的水平；（2）投喂纯水的模型小鼠在海马体（CA3）发现了氧化应激标志物4-羟基壬烯醛（4-Hydroxynonenal；4-HNE）的染色性升高的现象，而投喂酪醇的模型小鼠抑制了染色性升高。也就是说，通过投喂酪醇，改善了模型小鼠的氧化应激症状和突触异常。另外，为评价空间认知功能，研究小组还实施了巴恩斯迷宫实验，确认无论投喂时间为12周还是20周，投喂纯水的模型小鼠身上出现的空间认知功能异常在投喂酪醇的小鼠身上都得到了轻度改善（图3）。