科学研究 - 东丽申请“滴血验癌”试剂盒上市

据《日本经济新闻》6月9日报道，创立于1926年的东丽株式会社将于2019年中向日本厚生劳动省递交申请，请求批准生产和销售通过一滴血液来早期检查诊断多类癌症的试剂盒（图1）[1]。

图1：东丽申请滴血验癌试剂盒上市《朝日新闻》

如果能入选指定项目走绿色快速通道优先审查，最快可于2020年获得批准上市，届时胰腺癌等多类癌症可期待被早期诊断而获得及时干预治疗。先驱审查指定制度是指，针对一些特别关注的疾病领域，符合特定要求的创新药物等可以在开发早期即列入指定对象名单，从而在药品审批的相关咨询及审查中得到优先处理，进而整体缩短审批时间，提早投入实际应用。比如，常规新药审批流程约为12个月，如果走先驱审查绿色通道，有可能仅需要6个月即可完成审批上市。

胰腺癌预后极差，2017年全年死亡人数为3.4万人，3年生存率仅15%；胆道癌也属于难治性癌症，年间死亡约1.8万人。根据厚生劳动省4月8日发布的第四回先驱审查指定制度对象名单（图2），基于基因芯片的胰腺和胆道癌检测试剂盒MI-004 (暂定名)在列。该试剂盒对血清中抽提的microRNA表达模式进行分析判断。通过量化血清中microRNA的表达量组合来作为胰腺癌和胆道癌的检查系统，尚属世界首次，具有极高创新性。先期开发过程中，已经获得能区分健康成人与发病患者灵敏性和特异性都分别达到80%的算法及阈值，较之目前肿瘤标记物CA19-9具有更高灵敏度。另外，考虑到该技术完全不同于现行肿瘤标志物检查的特征，可以应用于怀疑患有胰脏癌和胆道癌需要进一步确认的交叉检查。

图2：东丽MI-004项目被列入4月8日的名单中 (AMED)

一旦申请通过的话，花小几千人民币即可一次性检查数种癌症情况。目前，美国已经实用化的基因检测癌症的方法，至少一次需要抽取几十毫升的血液。2013年9月，《华尔街日报》刊登了美国“女版乔布斯”伊丽莎白·福尔摩斯(Elizabeth Holmes)创办的Theranos报道后，一时无出其右。到2014年，Theranos市值一度接近600亿人民币，伊丽莎白本人身家更是突破50亿美元。虽然伊丽莎白实际运行中用的还是传统生化检测方法，还是要抽取几十毫升血液。但是其精美的PPT和激情TED演讲却为人类勾画了一个美好构想，也同样引起日本产学研届的关注。

独立行政法人新能源产业技术综合开发机构（NEDO），2014年与国立癌症研究中心的研发部门和临床部门、东丽集团等一起，启动了基于microRNA标记物的癌症及老年痴呆症等简便健康诊断器械、检查系统开发（体液microRNA测定技术开发）项目（图3）。2018年，当历时四年的项目结题时，大洋彼岸的伊丽莎白也巨星陨落。

图：体液microRNA测定技术开发

MicroRNA是一类大小只有18-25个碱基的核糖核酸，目前人体中已经发现有2655种不同microRNA。microRNA通过外泌体（exosome）释放到血液中，大概1mL种含有5千亿个。最新研究表明，不同癌症患者血液中microRNA的种类和表达量都有所波动，microRNA的量会与对抗癌药物的敏感性变化、肿瘤转移、消失等病理变化呈明显相关性。因此microRNA正作为一类全新的疾病生物标记物（Biomarker）被广泛研究（图4）。

图4：外泌体运输micro RNA 《Blood Journal》

由名古屋大学院工学研究科、九州大学先导物质化学研究所以及国立癌症研究中心的研究团队，在2017年12月15日的《Science Advances》上发表建立基于microRNA检测的通过1毫升尿液来检查出肺癌、前列腺癌等癌变的新技术[2]。2018年1月18日，美国琼斯・霍普金斯大学的研究团队在《科学》杂志上发表了对8种癌症的临床诊断方案，通过对16个基因的突变以及对应表达的8种蛋白标记物进行检测[3]。2002年诺贝尔化学奖获得者、岛津制作所质量分析研究所所长田中耕一所带团队与国立长寿医疗研究中心在2018年2月1日《Nature》发文称，建立了基于蛋白标记物通过微量血液（500微升）早期诊断老年痴呆症的技术。

2018年10月，日本国立癌症研究中心基于4046人的血液（血清）中的microRNA，成功制作了通过血液高精度（灵敏度99%，特异度100%）检测卵巢癌的诊断模型，发表在《Nature Communications》（图5）[4]。到2019年2月份，已经完成对5万3000个样本的分析。结果显示可以实现对多类癌症患者与健康人群的高精度区分，可应用于初步筛选（primary screening）及交叉验证。

图5：卵巢癌早期诊断模型

依托于国立癌症研究中心及国立长寿医疗研究中心生物样本库中保存的数十万血清样本，对十三类癌症（胃癌、食道癌、肺癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、大肠癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肉瘤、神经胶质瘤）及老年痴呆症等疾病的早期诊断标记物及医疗领域各类标记物进行了全面比较搜索，获得了高度精确的疾病标记物。

基于癌症发生时伴随血液中microRNA相应增加的科学发现，东丽开发出此次癌症检测的基因分析芯片（图6）。通过东丽特有的材料和独门加工工艺，检测灵敏度较传统方法提高了100倍以上，所以一滴血（50微升左右）即可满足相关检测的需要。癌症发生与否的早期判定准确度也在95%以上。国立癌症研究中心等自2014年合作启动的“体液microRNA测定技术开发”项目，于此告一段落，研究成果也正式转化为商业产品。