日本理化学研究所（简称“理研”）的研究小组发现名为“CAPON”的蛋白质与阿尔茨海默病的病情恶化有关。利用此次的研究成果，今后如能开发出新的抑制CAPON功能的药物或方法，就有望控制阿尔茨海默病情的发展。
关于阿尔茨海默病的发病机制，目前普遍认可的解释是“淀粉样蛋白级联假说”，即由于β-淀粉样蛋白肽（Aβ）沉积（淀粉样蛋白病理），导致聚集了Tau蛋白的神经原纤维缠结（Tau病理），最终造成神经细胞死亡。不过，此前一直不清楚从淀粉样蛋白病理到Tau病理及神经细胞死亡的转变机制。
此次，研究小组通过进行相互作用（Interactome）解析，发现CAPON会与Tau蛋白结合。另外还确认，在再现了人淀粉样蛋白病理的模型小鼠脑内强制表达CAPON的话，会加剧Tau病理及伴有神经细胞死亡的脑萎缩，反之，使再现了Tau病理和神经细胞死亡的模型小鼠缺少CAPON基因的话，能抑制脑萎缩。因此，可以认为CAPON是在淀粉样蛋白病理下诱导Tau病理和神经细胞死亡的重要因子。
相关研究成果已发布在英国在线科学杂志《自然通讯》（6月3日）上。
研究小组为调查与Tau病理形成有关的蛋白质，首先进行了相互作用解析，发现名为CAPON（C-terminal PDZ ligand of nNOS）的蛋白质会与Tau蛋白结合。虽然以前就知道CAPON会与nNOS（神经元型一氧化氮合酶）结合，在NMDA（N-甲基-D-天门冬胺酸）受体的介导下引发兴奋性毒性等，但一直不清楚其在阿尔茨海默病中发挥的作用。
研究小组此次在再现淀粉样蛋白病理的AppNL-G-F基因敲入（KI）小鼠脑内分析了CAPON的表达情况，发现CAPON聚积在海马体的锥体细胞层。另有报告显示，阿尔茨海默病患者的脑内也存在相同的现象，因此在淀粉样蛋白病理下，CAPON在海马体内的聚积被认为影响了之后的阿尔茨海默病病理。
接下来，研究小组制作了以与人脑相同的样式表达Tau蛋白的MAPT KI小鼠。然后，使AppNL-G-F KI小鼠与MAPT KI小鼠交配，获得双KI小鼠，并利用腺相关病毒载体使CAPON在双KI小鼠体内过表达。试验结果发现，小鼠出现了Tau病理和神经细胞死亡，海马体萎缩（图1）。
图1：CAPON过表达小鼠的大脑MRI图像
利用腺相关病毒使CAPON基因在AppNL-G-F KI和MAPT KI的双基因敲入小鼠体内过表达，7天后和3个月后拍摄了MRI图像。从图像中发现，使CAPON过表达3个月后，海马体明显萎缩。
另外，研究小组还调查了诱导神经细胞死亡的机制，发现不仅是表示细胞程序性死亡的细胞凋亡标志物，表示细胞炎症性死亡的细胞焦亡标志物也增加。因此，可以认为是经过复杂的机制、而非单一路径诱导了神经细胞死亡。
此外，研究小组从再现了Tau病理和神经细胞死亡的P301S-Tau转基因小鼠（P301S-Tau-Tg）体内敲除（缺损）CAPON基因后，发现抑制了脑萎缩（图2）。
图2：敲除了CAPON基因的X P301S-Tau-Tg小鼠的大脑
右侧的图像是CAPON基因敲除小鼠与P301S-Tau-Tg小鼠交配后诞下的小鼠的脑切片（H&E染色图像）。从图中可以看出，P301S-Tau-Tg小鼠（中间的图像）出现的脑萎缩现象通过使CAPON缺损得到了明显抑制。另外，在右侧图像中还可以看出，神经细胞死亡发白的部分减少，海马体和大脑皮质的尺寸及厚度也没有像中间的图像那样缩小。
根据以上结果，可以认为CAPON是在淀粉样蛋白病理下诱导Tau病理和神经细胞死亡的重要因素。
（日文全文）
文：JST客观日本编辑部
