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【日本iPS细胞研究报告(廿七)】阪大篇:世界首例iPS角膜移植

2019年04月25日 生物医药

2019年3月5日,日本厚生劳动省的专家委员会有条件地通过了大阪大学关于iPS细胞(人工诱导干细胞)由来角膜细胞移植的临床研究申请[1]。大阪大学大学院医学系研究科眼科学西田幸二教授等的研究团队,最快将于今年六月给第一名患者实施手术(First-in-human trial)(图1)。

日本iPS细胞研究报告(廿七) 阪大篇:世界首例iPS角膜移植

图1 iPS角膜移植示意图

本次临床试验首批招募入组的是4名“角膜缘功能衰竭症”患者。角膜缘(Corneal limbus),又称角巩膜带、角膜缘部、边缘部角膜、角膜边缘区、角巩膜缘、角巩膜界等,是透明的角膜(Cornea)同白色巩膜(Sclera)交界部分的一条半透明灰白色过渡带(图2),与结膜(conjunctiva)的鉴别标志是不含杯状细胞。角膜缘干细胞群(Limbal stem cells),又称角膜上皮干细胞群(corneal epithelial stem cells),是眼睛表皮细胞自我修复与再生的重要来源。

角膜缘功能衰竭症(limbal stem cell deficiency, LSCD; 角膜上皮幹細胞疲弊症)是一类由于外伤或其他疾病导致角膜上皮干细胞不足或功能衰竭的眼表疾病。致病原因包括烧伤、酸碱腐蚀、Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、眼瘢痕性类天疱疮、神经源性角膜病变、慢性角膜缘炎、干燥性角结膜炎、翼状胬肉等。由于结膜上皮层侵入角膜内,原本透明的角膜被伴有血管的结膜组织覆盖,导致角膜高度浑浊、视力模糊甚至完全失明,患病率高、致盲性极强且不易治愈。

日本iPS细胞研究报告(廿七) 阪大篇:世界首例iPS角膜移植

图2 角膜缘位置示意 (ManagedCare/图)

此前大阪大学西田幸二教授(眼科)与林龙平教授(干细胞应用医学)的研究团队,通过诱导iPS细胞开发出了能够自我形成眼睛多种细胞系的外胚层自主性多区(self-formed ectodermal autonomous multi-zone, SEAM)结构(图3)。2018年,上述团队又与乐敦制药、以及蛋白质研究所的关口清俊教授等合作,发现层粘连蛋白(Laminin)的种类可以决定iPS细胞的分化命运,并由此成功诱导分化出了眼睛神经嵴细胞、角膜上皮细胞、视网膜/角膜多层构造等 (《Cell Reports》, 2018) [2]。

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图3 SEAM法制备iPS角膜并移植

本次临床试验,先将异体iPS细胞分化诱导为角膜细胞,然后制备成厚约0.05毫米的角膜片层(大约三四百万个细胞),再移植给患者(图4)。前期动物实验中,移植的角膜上皮片层成功修复了失明兔子的视力。本次临床研究中被移植的细胞片层有望可以持续生成角膜细胞并保持透明,以长期恢复患者视力。本次试验的主要目的是评估该项眼表重建技术的安全性。

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图4 将被用于本次临床试验的iPS角膜

专家委员会要求对原临床试验计划中患者知情同意书的部分内容进行修改,并在第二例移植手术完成半年后提交中期报告,讨论研究后再实施后面两例手术。

目前在日本至少有1600名患者在等待角膜移植的供体。另外传统角膜移植也会引起排斥反应,iPS细胞由来的角膜移植理论上讲可以避开排斥反应。西田教授表示,团队会尽可能地既安全又快速地往前推进临床研究,希望最终能作为一种标准医疗手段推广开来。如果本次试验成功,将在五六年内实现再生角膜的标准规模化生产。

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部

相关链接:
1.大阪大学新闻通报
2.【日本iPS细胞研究报告(十九)】大阪大学篇:成功培育各类眼细胞

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