客观日本

日本查明皮肤年轻和衰老的机理

2019年04月22日 生物医药
日本语

东京医科齿科大学疑难杂症研究所干细胞医学领域的教授西村荣美、助教松村宽行及研究生刘楠等人组成的研发小组,与该校研究生院皮肤科学领域的副教授并木刚等人通过联合研究发现,皮肤老化是因干细胞竞争造成的动态平衡维持机制失效所致。相关研究成果已于2019年4月3日发布在国际科学期刊《自然》(Nature)的网络版上。

日本查明皮肤年轻和衰老的机理

教授西村荣美(中间)、助教松村宽行(左)、研究生刘楠(右)

众所周知,组织和器官老化的诱因是每天发生的内源性及外源性损伤和压力。不过,平时多多少少暴露于紫外线环境中时,老化细胞并不会立即聚积在皮肤中,使皮肤变得像老年人一样,皮肤能在长达几十年的时间里保持年轻及维持其功能。以皮肤表面的表皮为首,上皮组织会积极进行新陈代谢,观察发现,在这一过程中会有大量干细胞耗竭,但部分存活下来的干细胞会继续生长繁殖。干细胞的耗竭和存活乍一看似乎是随机的,因此被称为“中立性干细胞竞争”,不过此前一直不清楚这种现象究竟是真的在整个生命过程中随机发生的,还是通过细胞竞争机制,有选择地留下了适应性较高的细胞。

本次研究通过实际解析生物体内的干细胞的动态和命运明确了以下几点:表皮干细胞中会发生应激反应性干细胞竞争;连接干细胞和基膜的半桥粒构成成分——XVII型胶原蛋白(COL17A1)的表达会随着基因组应激和氧化应激诱导的蛋白质分解而发生生理性变动。由此,各干细胞中的COL17A1表达量会形成显著差异,这种差异会导致干细胞的分裂模式出现差异,从而引起干细胞之间的细胞竞争。

研发小组通过分析成年小鼠体内的in vivo多色干细胞复制情况并使用in vitro的三维细胞培养模型等观察发现,COL17A1高表达细胞沿着水平方向对称分裂,并在基膜上扩增(获胜干细胞进行复制),而随着年龄的增长丧失COL17A1的细胞(低表达细胞)则连续进行不对称分裂(纵向分裂),同时,半桥粒构成分子和半桥粒结构会消失,与基底层的连接减弱。

研究确认,这样一来,二者就会在有限的空间内相互竞争,后者被逐渐排除到基底层(生态位)之外,经过分化后,从皮肤表面排除。另外还发现,这些失败干细胞的复制经过氧化应激、基因组应激以及DNA损伤反应后,会引起COL17A1的表达减少和半桥粒消失,并通过渐渐脱离基膜从皮肤中排除。因此,COL17A1高表达细胞会作为表皮干细胞长期维持,在持续从皮肤中排除COL17A1水平较低的低品质细胞的过程中,其自身也逐渐丧失COL17A1的表达,由此,细胞竞争减弱,表皮的细胞竞争也随之减弱,最终表皮的老化变得明显。

日本查明皮肤年轻和衰老的机理

另外,除表皮的角质形成细胞外,研发小组还着眼于表皮内产生黑色素的色素细胞及分布在表皮基膜下的成纤维细胞等进行了解析,观察到以下两种现象:在表皮干细胞反复进行细胞竞争的过程中,被从表皮基底层排除的失败干细胞复制细胞群环绕的色素细胞也随着周围的失败细胞一起被排除;基膜下真皮内的成纤维细胞随着表皮干细胞的半桥粒结构发生变化而消失。真皮表层中的成纤维细胞消失还可能影响真皮的细胞外基质构筑,并对深层也产生影响,因此被认为会导致器官老化。

最后,研发小组解析了在表皮干细胞中稳定表达COL17A1的高周龄小鼠,发现可获得抑制皮肤老化的效果和促进再生的效果。另外,还可通过诱导COL17A1表达的低分子化合物获得促进皮肤再生的效果,今后有望作为皮肤老化的新治疗战略或用来预防皮肤老化。其他器官的上皮组织可能也同样是通过干细胞竞争控制器官的动态平衡和老化的,而且这种控制可能有助于实现健康长寿,因此今后的推广和新的发展备受期待。(日文发布全文

文:JST客观日本编辑部

专题网页