2019年2月14日，国立大学法人东京医科齿科大学（Tokyo Medical and Dental University, TMDU）发布新闻稿称，该校大学院医齿学综合研究科的柿沼晴准教授、朝比奈靖浩教授、渡辺守教授等研究团队，与东京大学、斯坦福大学、东海大学等共同研究建立了一个将人源iPS细胞诱导制备出肝星状细胞的全新方法[1]。同时，该团队发现iPS由来的肝星状细胞有促进肝细胞成熟分化的功能，并详细揭示了该功能的作用机制(图1)。
图1 人源iPS细胞诱导成肝星状细胞
该研究成果已在线发表于《Scientific Reports》(2019年2月14日)科学期刊上[文献1]。
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)，又称贮脂细胞、伊东细胞，1956年由日本群马大学医学部伊东俊夫教授发现。星状细胞位于肝脏的洞样血管和干细胞的窦周隙(Space of Disse)中，静止期储存身体绝大部分的维生素A和大量油脂。当肝脏创伤修复或慢性肝炎等发生时，星状细胞被激活，是肝纤维化的主要成因(图2)。肝纤维化和疤痕组织恶化，进而成为肝硬化。另外，星状细胞与血栓性血小板减少性紫癜等疾病也关系密切。
图2 肝星状细胞 （Nature Reviews）
研究团队在人源iPS细胞培养过程中，通过添加特定生长因子和小分子化合物，成功诱导分化出了星状细胞。在炎症刺激下，iPS细胞诱导而来的星状细胞展现出人体天然星状细胞类似的性能，转化成了能最终导致肝硬化的肌成纤维细胞。当把星状细胞与未成熟的iPS由来肝祖细胞共同培养时，成功促进了后者的机能成熟化进程。该发现将iPS细胞向肝脏再生医疗又推进了一步。
肝硬化患者因肝脏长期受到伤害最后导致机能丧失，通常早期症状不明显，后期引起下肢水肿、皮肤泛黄、易淤青、蜘蛛痣、腹水等。据《柳叶刀》上的文献数据显示，2013年全球因肝硬化导致的死亡人数为120万。其中，由于酒精、B型肝炎和C型肝炎造成的肝硬化死亡人数分别为38.4万、31.7万和35.8万。目前对于进行性肝硬化和肝功能衰竭，除了肝脏移植，还没有其他根治的方法。但和其他器官移植面临的困境类似，供体的严重不足一直是难以解决的问题。
iPS细胞在再生医学各领域崭露头角，俨然成为再生器官移植的重要出路。但是人源iPS细胞分化成的肝细胞，与人体原有的肝细胞相比较，在代谢机能等方面都表现出不成熟性。这也是iPS来源肝细胞走向临床应用面临的重要挑战之一。
图3 iPS细胞由来的肝星状细胞用于肝硬化新药研发
关于如何让iPS细胞分化而来的肝细胞能够进一步成熟化，研究团队认为人体器官内各类细胞间的相互作用极为重要。所以研究人员最终决定从肝脏间充质细胞之一的星状细胞入手。不仅顺利构建了星状细胞制备的全新技术，同时如愿发现了星状细胞促进iPS细胞由来的肝细胞成熟化的机制。
本研究成果，不仅有助于应用iPS细胞的肝脏再生医疗的发展，而且有望通过各类iPS细胞诱导成的星状细胞，加快针对肝硬化等疾病的新药研发（图3）。
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部
参考文献：
1 Masato Miyoshi, Sei Kakinuma, et al. LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. Scientific Reports. 9, Article number: 2072 (2019)
相关链接：
1. 东京医科齿科大学新闻稿
