日本金泽大学于全球首次发现，在占日本人非小细胞肺癌患者5％左右的ALK肺癌中，暴露于分子靶向药物中的肺癌细胞是通过发生基因突变和上皮间充质转化而产生耐药性的。
图1：对分子靶向药物产生耐性的ALK肺癌患者的肿瘤组织中，分别存在基于ALK基因突变的耐性部位和基于上皮间充质转化的耐性部位。
目前，癌症的分子靶向药物存在的一个问题，那就是即使药物有效，部分肿瘤也会对药物产生耐性，导致药物失效，肿瘤复发。尤其是细胞发生性状变化的上皮间充质转化，与癌症的浸润和转移密接相关，因此，查明起因于上皮间充质转化的耐药性获得机理对癌症疗法的发展至关重要。
金泽大学的研究小组对ALK肺癌患者的肿瘤组织进行解析发现，肿瘤组织中分别独立存在发生基因突变的区域和发生上皮间充质转化的区域，确认暴露于分子靶向药物中的肿瘤细胞是通过基因突变和上皮间充质转化这两种不同的机理而产生耐药性的。
图2：在对分子靶向药物产生耐性的ALK肺癌细胞中，通过用Quisinostat治疗，确认上皮细胞恢复。（上皮类标志物增加，间充质类标志物减少）
另外，研究小组还确认，在控制基因表达的小分子核糖核酸（miRNA）中，癌细胞通过降低miR-200c的表达，使其性状由上皮类变为间充质类，对分子靶向药物产生耐性。因此，研究小组在动物实验中，先利用能使miR-200c的表达水平升高的药剂——HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂之一的Quisinostat进行治疗，然后再施用分子靶向药物，由此使肿瘤细胞由间充质类恢复为上皮类，克服了对分子靶向药物的耐性。
图3：利用HDAC抑制剂进行治疗后，随着miR-200c的表达水平升高，间充质类癌细胞恢复为上皮类，可以对分子靶向药物敏感。
根据此次的研究成果，有望针对分子靶向药物无效的ALK肺癌患者确立治疗方法。相关研究成果已于2019年2月8日发表在美国科学杂志《癌症研究》的网络版上。
文 JST客观日本编辑部
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