理化学研究所(理研)和千叶大学病院计划在2019年针对头颈癌开展基于人工诱导多功能干细胞(iPS细胞)的免疫细胞疗法临床试验(图1)。此次研究者发起的临床试验(Investigator Initiated Trial, IIT)最早可能在秋季向国家主管部门提出申请[1]。除了在医疗技术层面希望验证安全性和有效性以外，还期望在医疗保障层面纳入国家医疗保险。
图1 基于iPS细胞的癌症免疫细胞疗法 (《读卖新闻》)
自2014年理化学研究所首次采用iPS细胞开展对渗出性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性眼病的临床试验以来，基于iPS细胞的再生治疗相继在心脏病、血液病、脊髓损伤、帕金森症等领域步入临床。借助iPS细胞模型筛选药物，用于治疗耳聋-甲状腺肿综合症(PDS)、进行性骨化性纤维发育不良(FOP)、渐冻人症(ALS)等的临床研究也陆续展开。2018年11月,京都大学研究团队将iPS细胞改造成可用于下一代免疫细胞治疗的细胞毒性T细胞。但iPS细胞真正走进癌症临床治疗，这将是首次。
头颈癌(Head and Neck Cancer)约占全体癌症病例的5-6%，是世界上第六大最常见癌症。2015年全球约共有550万人罹患头颈癌，约38万人病亡。头颈癌主要指发生在口腔、唾液腺、咽部、喉部、鼻腔和鼻旁窦等易发部位的癌症，不包括大脑、眼睛、食道、甲状腺等区域(图2)。头颈癌的主要代表是头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，即上述易发区域的鳞状上皮细胞（形成黏膜的扁平细胞）癌变。鳞状上皮细胞外面生长的肿瘤被称作原位癌，透过该层细胞在组织深处生长的被称作浸润性鳞状细胞癌。
图2 头颈癌易发部位 (图：FOR.org)
长期抽烟、酗酒、嗜食槟榔，以及人乳头瘤病毒(HPV16)、巴尔病毒等都被认为是头颈癌重要的致癌因子。目前对头颈癌的抗癌药物加放疗的组合疗法复发率超过50%，其预后取决于诊断的时间点，早期(I期)发现并接受治疗的5年生存率为80%，晚期(IV期)则迅速下降到19%。头颈癌早期症状不很明显，所以定期由牙医进行口腔检查非常关键。
根据临床研究计划，理研生命医科学研究中心副主任古关明彦教授和千叶大学冈本美孝教授等领导的研究团队，首先在体外对异体iPS细胞诱导分化成的NKT细胞进行大规模培养，然后将约3000万个制备的NKT细胞注入已接受现有标准治疗后仍复发的三名患者的肿瘤部位血管内。根据输入后不良反应等情况及时调整剂量，共计输入3回。安全性和有效性观察确认期间为2年。
NKT细胞(natural killer T cells, 自然杀伤T细胞)是一类兼具NK细胞和T细胞部分表型及功能的细胞亚群。NKT细胞不仅会直接攻击癌细胞，而且会激活其他免疫细胞，将先天性免疫应答和获得性免疫应答连接起来,通过整体调节机体的免疫应答来强化对癌细胞的攻击能力(图3)。
图3 NKT细胞抗击癌细胞主要路径 (图：Front.Immunol.,2017)
该研究团队此前曾取头颈癌患者自身的NKT细胞进行体外培养后，再回输到患者。前临床试验显示，一次回输可让肿瘤减小30-40%。但NKT细胞仅占外周血T细胞的0.1%，大概1到10毫升血液中才仅含有1个NKT细胞。且培养周期长，反复培养和大量制备的难度极大。
为了解决大规模细胞培养问题，古关明彦教授等借道可无限增殖的iPS细胞：从健康人的血液中提取NKT细胞，制成iPS细胞进行规模化培养，然后再转换回NKT细胞进行输入手术。通过模式小鼠动物实验，也证明了该技术路径对癌细胞的抑制效果。此次临床试验安全性和有效性一旦确认，后续将开展对肺癌等其他适应症的临床研究。
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部
相关链接：
1. 《读卖新闻》2019年1月10日新闻报道 [网址]
