群马大学未来先端研究机构的深井悠贵助教、平井宏和教授等人的研究团队，成功开发出了一种新型基因启动子cmGAD67，可使该基因仅在大脑抑制性神经元中特异性表达。研究团队利用该启动子开展了提高脑内抑制性神经递质GABA生成量的基因治疗，结果显示，该疗法可在多种小鼠癫痫模型中大幅抑制癫痫发作。该启动子可选择性靶向抑制性神经元，因此有望在抑制副作用的同时提升治疗效果。研究团队今后将推进灵长类的验证工作，力争实现难治性癫痫的基因治疗。相关成果已发表在期刊《Molecular Therapy》上。
图1 研究概要（供图：群马大学）
癫痫是脑神经细胞过度兴奋导致反复发作的神经系统疾病，据称全球约有5000万名患者，日本国内约有100万名患者。尽管已有抗癫痫药物，但药物对约三成患者无效，这类癫痫被称为难治性癫痫。
作为新型治疗方法，利用腺相关病毒（AAV）载体增强抑制性神经元功能的基因治疗被认为颇具前景，但传统抑制性神经元特异性启动子的尺寸较大，会大量占用AAV载体的装载容量。此外，这类启动子表达活性不足，难以表达出达到治疗效果所需剂量的治疗基因。
为此，研究团队对GAD67（抑制性神经递质GABA的合成酶）基因的表达调控区域进行了详细解析，开发出可诱导基因在抑制性神经元中特异性表达的超小型启动子cmGAD67。cmGAD67仅有410个碱基对，序列较短，却展现出高于传统抑制性神经元特异性启动子的表达活性。
随后，研究团队利用AAV载体在小鼠脑内评估cmGAD67的特性，结果显示，基因表达细胞中90%以上为抑制性神经元，证实其具备高度细胞类型特异性。此外研究发现，该启动子可高效驱动基因在副肌钙蛋白阳性神经元（PV阳性神经元）、生长抑素阳性神经元等脑内主要抑制性神经元亚型中表达。
另外，研究团队制备了在cmGAD67调控下表达GABA合成酶GAD65的AAV载体，并对多种癫痫模型小鼠给药。结果证实，小鼠脑内GABA含量增加，同时观察到了发作相关脑电活动减弱、发作严重程度降低、生存率改善，且未发现该疗法对运动功能与自发行为产生明显的不良影响。
基于上述结果，cmGAD67是一种可选择性靶向抑制性神经元的实用性基因表达调控技术。该研究通过基因治疗验证了其抑制癫痫发作的效果，显示出其作为难治性癫痫新型治疗策略的应用潜力。
目前研究团队正着眼于人体应用，利用狨猴等非人灵长类动物推进验证研究。未来将评估该疗法在难治性癫痫模型中的有效性与安全性，加快面向临床应用的研发进程。此外，研究还提示脑内“兴奋-抑制”平衡异常与癫痫之外的多种神经系统疾病存在关联，cmGAD67有望应用于以抑制性神经元为靶点的多种基因治疗和神经环路研究。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Molecular Therapy
论文：A compact GAD67 promoter enables inhibitory neuron–targeted AAV gene therapy for seizure suppression
DOI: doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.06.007
