福井大学学术研究院工学系部门生物应用化学讲座的冲昌也教授与该大学研究生院工学研究科的横泽拓马（博士研究生）等人组成的研究团队于6月17日宣布，明确了过去的基因表达经历会影响将来对外部刺激的基因表达调控，是造成细胞间反应差异的因素之一。研究团队通过利用自主研发的单细胞分析技术对出芽酵母进行实验，揭示了存在一种过去的表达经历会降低后续响应性的表观遗传表达调控机制。这一成果有望为阐明表观遗传基因表达调控机制做出贡献。相关研究成果已发表在《PNAS Nexus》的5月22日刊上。
图1 利用出芽酵母进行的单细胞追踪实验（供图：福井大学）
生物体内所有细胞虽然都拥有相同的DNA，但对外部刺激的基因应答却因细胞而异。这种异质性被认为与DNA序列本身无关，而是涉及表观遗传表达调控，而该调控机制的失常被认为与疾病相关。
DNA在细胞核内以异染色质结构紧密折叠，但基因表达需要其解旋为常染色质。另一方面，这些结构如何变化并产生细胞间的响应差异，目前尚不明确。为此，研究团队以单细胞模型生物出芽酵母为对象，通过分析基因表达状态来尝试阐明这一机制。
研究聚焦于出芽酵母中响应GTP（鸟苷三磷酸）耗竭而表达的IMD2基因。该基因与GTP合成有关，会在GTP耗竭时表达。GTP耗竭刺激可通过添加MPA（霉酚酸）人工诱导。通过导入荧光蛋白基因使该基因的表达可视化后施加耗竭刺激（MPA），确认IMD2的表达被诱导。
另一方面，研究发现，在施加耗竭刺激之前，已有约30%的细胞在反复进行基因表达的开启与关闭。为探究这种差异产生的原因，研究团队对每个细胞随时间变化的IMD2基因表达进行了追踪。
结果显示，在MPA刺激前未经历过表达的细胞群，在耗竭刺激下同步上调表达；而刺激前已经历过表达的细胞群，则对耗竭刺激无法快速产生应答。此外，通过添加NAM（烟酰胺）人为制造常染色质状态，强制所有细胞都经历表达后，全部细胞均不再对耗竭刺激作出立即响应。
由此表明，细胞对外部刺激的响应差异取决于过去的表达波动模式，这与以往所知的“一旦经历基因表达后更容易再次表达”的“正记忆”相反，表观遗传表达调控机制中存在一种响应性下降的“负记忆”。
冲教授表示：“我们认为，此次研究可能发现了一个进一步拓展表观遗传学中细胞记忆概念的现象。我们的目标是如何将其应用于人类。人类不同个体具有不同的基因表达模式，我们期待能够根据过去和现在的情况预测未来的疾病等状态。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：PANS NEXUS
论文：In the IMD2 gene of Saccharomyces cerevisiae, the expression memory suppresses the induction of expression during GTP depletion
DOI：10.1093/PANS NEXUS/pgag179
