口服癌症疫苗朝着实用化又迈出了一步。以神户大学研究生院科学技术创新研究科的白川利朗教授、研究生院医学系研究科的三宅秀明教授、植木秀登医师等人为核心的研究团队，针对标准治疗后病情出现进展的转移性尿路上皮癌患者，开展了口服癌症疫苗B440的I期医师主导临床试验，确认了B440单药给药的安全性与WT1特异性T细胞应答。B440是一款口服癌症疫苗，利用深度参与肠道免疫活化的双歧杆菌，将癌抗原WT1递送至肠道免疫系统。相关研究成果已发表在期刊《JCO Oncology Advances》上。
图1 B440疫苗平台与假定作用机制（模式图）。B440是采用经设计可呈递WT1抗原的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）的口服癌症疫苗。本模式图展示了经肠上皮M细胞介导的摄取、派尔斑树突状细胞的抗原呈递、以及诱导WT1特异性T细胞应答的流程。
著作权：©Toshiro Shirakawa（白川利朗）
免疫检查点抑制剂彻底改变了Ⅳ期等进展期癌症的治疗。但另一方面，仅部分患者可从中获得充分疗效，出现治疗抵抗性后的治疗选择十分有限。因此，亟需开发可安全增强体内原有抗肿瘤免疫应答、补足免疫检查点抑制剂疗效的新型治疗方法。
研究团队聚焦于深度参与肠道免疫活化的双歧杆菌，通过将其作为抗原蛋白的递送载体加以应用，持续推进可向肠道免疫系统呈递WT1抗原的B440的研发。
本次，研究团队开展了一项以标准治疗后病情出现进展的转移性尿路上皮癌患者为对象，实施了多设施共同、开放标签、单臂I期医师主导的临床试验。研究共纳入12例有PD-1/PD-L1抑制剂、恩诺单抗（Enfortumab vedotin）治疗史的患者。B440用量为800mg或1600mg，每日1次，每周5天，连续口服4周。主要评价指标为给药开始后28天内的剂量限制性毒性评估。
试验结果显示，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性。经判定与B440相关的不良事件为3例，均为1级IL-6升高，未出现B440相关不良事件导致的给药中止。抗肿瘤疗效方面，病情稳定6例、病情进展5例、无法评估1例，未观察到完全缓解或部分缓解。
免疫应答评估显示，12例患者中有6例经ELISPOT检测出WT1特异性T细胞应答。探索性分析观察到，与ELISPOT阴性患者相比，这些患者的无进展生存期显示出延长趋势。
试验结束后，部分患者经主治医生判断再次接受帕博利珠单抗治疗，其中部分病例观察到肿瘤缩小。再给药属于临床试验方案外的探索性观察，存在选择偏倚等局限性，因此不能得出B440可恢复患者对免疫检查点抑制剂应答的结论。后续则需通过预先设计的前瞻性试验加以验证。
从本次试验结果来看，B440的临床开发在推进至下一阶段前，已显现出若干具体课题。第一，B440单药未观察到客观缓解（即一定程度的肿瘤缩小效果），因此需通过前瞻性试验验证其与免疫检查点抑制剂等药物的联合给药或序贯给药方案。第二，需在规模更大的人群中验证，经ELISPOT检出的WT1特异性免疫应答能否用于患者选择与疗效预测。第三，需针对给药周期、追加给药、对肠道菌群的影响等方面，推进治疗方案优化。
目前，神户大学、兵库医科大学等机构正在推进一项以不可手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者为对象、B440与免疫检查点抑制剂联合用药的医师主导临床试验。研究团队表示，后续将通过此类临床试验，继续慎重验证B440的有效性与安全性、适宜给药方式以及患者选择指标。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：JCO Oncology Advances
论文：Phase I Study of B440, an Oral Wilms' Tumor 1 Cancer Vaccine Using a Bifidobacterium Vector, in Patients With Metastatic Urothelial Cancer
DOI：10.1200/OA-25-00153
