古桥 和扩（名古屋大学 医学部附属医院肾内科 讲师）
|发现调控造血干细胞功能的新机制
名古屋大学医学部附属医院肾内科的古桥和扩讲师等人的研究团队发现，存在于骨髓中发夹状毛细血管区域的“NO（一氧化氮）高表达造血干细胞（NO hiHSC）”，可在保持休眠状态的同时避免免疫细胞的攻击，且在移植时可长期表现出高再生能力。此外，研究团队通过骨髓三维成像技术，全球首次揭示：NO hiHSC主要分布的发夹状毛细血管内皮细胞高表达免疫调控分子CD200，且该CD200的表达经由作为剪切应力感受器的初级纤毛的刺激进行调控。研究认为，高表达CD200的血管内皮形成了维持NO hiHSC功能的场所。
这些成果表明，血管并非单纯的血液通道，还承担着高效利用血流产生的流体力学刺激，构建可维持干细胞正常状态的环境的作用。该成果有望应用于再生医学及免疫抑制疗法。
|造血干细胞的位置与免疫特权之谜
造血干细胞是可生成红细胞、白细胞等所有血液细胞的细胞，其存在于骨髓中的事实早已为人所知。然而，骨髓具有海绵状的复杂结构，关于造血干细胞具体存在于哪个部位，此前一直未形成统一见解。
此外，造血干细胞具有不易受到免疫细胞排斥的特征。这被认为是造血干细胞在“免疫特权”部位长期受到保护、并可在需要时再生血液的原因之一。然而，关于其不受免疫细胞攻击的原因、免疫细胞对干细胞的非免疫学作用，以及支撑这一特性的具体机制，此前一直未被阐明。
|NO hiHSC的发现与维持造血干细胞功能的机制
NO hiHSC存在于发夹状毛细血管区域
研究团队关注到一个现象：将造血干细胞移植至不具备移植相容性的同种异体小鼠体内后，部分造血干细胞未出现排斥反应，并成功在骨髓内存活。对存活造血干细胞较多的区域进行调查后发现，这些区域正是多见于骨端部的发夹状毛细血管部位（图1）。
图1 移植的造血干细胞
不具备移植相容性的造血干细胞（黄色）存活于骨髓内的发夹弯曲状毛细血管部位。
研究认为该血管是承受强剪切应力※1的部位，且存在于此的造血干细胞高表达NO（一氧化氮），因此研究团队将该类细胞命名为NO hiHSC。
※1剪切应力：流动液体以摩擦方式施加于细胞或组织的力。
NO hiHSC具有高再生能力
研究表明，NO hiHSC占造血干细胞总数的10%～15%，会高表达CD39、PD-L1等参与免疫调控的分子，以及可与CD200结合的受体（CD200R）。此外，研究还发现，NO hiHSC平时处于休眠状态，可回避免疫细胞攻击，但移植后则具有长期再生血液细胞的作用。
血管内皮微环境维持造血干细胞
发夹状毛细血管多存在于骨端部分，且CD200表达水平尤其高；这类CD200阳性血管表达有感知剪切应力的初级纤毛（图2）。
图2 CD200高表达血管的位置（左）与具有剪切应力感受器作用的初级纤毛（右）
CD200高表达血管（紫色）类似NO hiHSC，多分布于骨端部分（左）；CD200高表达血管表达有初级纤毛（右）。
另一方面，对初级纤毛或CD200缺失的小鼠血管内皮进行检测后发现，NO hiHSC的特性无法维持。由此可见，初级纤毛可接收剪切应力，诱导血管表达CD200；进而这些血管可通过CD200维持NO hiHSC的NO表达与干细胞特性。
|面向再生医学、癌症干细胞与免疫调控研究
本研究表明，血流产生的剪切应力可形成适于造血干细胞维持的场所，并调控干细胞的休眠与再生。该成果不仅适用于造血干细胞，还可应用于多种干细胞；有望成为通过调控血管周围环境促进组织再生的新型治疗策略。此外，已知癌症组织的血管附近存在癌症干细胞，本研究揭示的机制也有望推动靶向癌症干细胞治疗方法的开发。同时，“承受强剪切应力的血管会高表达免疫调控分子”，这一知识还将推动炎症调控与维持健康组织的新型药物研发。
原文：JST 事业成果 生命科学领域
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature
论文：Bone marrow niches orchestrate stem cell hierarchy and immune tolerance
DOI：10.1038/s41586-024-08352-6
