日本国立研究开发法人理化学研究所（简称理研）生命机能科学研究中心神经干细胞研究团队的福井雅弘研究助理、影山龙一郎团队负责人等人组成的国际联合研究团队，利用可激活具备分化为神经元与胶质细胞能力的神经干细胞的全新技术，成功改善了阿尔茨海默病模型小鼠的病状。该成果有望推动开发阿尔茨海默病的新疗法以及阐明大脑的衰老机制。相关研究成果已发表在《Cell Reports》的4月9日刊上。
图1 通过iPaD实现神经干细胞的“返老还童”，改善阿尔茨海默病状（供图：理化学研究所）
对记忆、学习、认知功能等大脑活动至关重要的神经细胞是由神经干细胞产生的。神经干细胞在生物的胚胎期活跃增殖，产生大量神经元，促进大脑的发育。出生后，大脑的部分区域仍会发生终身产生新神经元的“神经发生”，尤其是在海马体中，神经干细胞被激活产生新的神经元，在学习和记忆中发挥着重要作用。随着年龄增长，神经干细胞的功能会下降，这被认为是神经发生减少和认知功能下降的原因之一。
阿尔茨海默病是具有代表性的痴呆症，已知患者脑内会积蓄β淀粉样蛋白，同时神经发生也处于低下状态，因此激活神经发生或可改善认知功能。
然而，既往研究存在一个难题，即使暂时激活了神经发生，也很难减少β淀粉样蛋白的积蓄，无法达到根本性治疗。此外，研究还发现如果过度激活神经干细胞，会造成细胞耗竭，最终导致神经发生无法进行。
为此，研究团队此次应用了可将因衰老而功能衰退的小鼠神经干细胞恢复至“年轻状态”的iPaD技术。该技术由研究团队于2022年开发，通过激活在胚胎期大脑中强烈表达的Plagl2基因，同时抑制在衰老神经干细胞中高表达的Dyrk1a基因。
研究团队利用慢病毒将iPaD导入阿尔茨海默病模型小鼠的海马体，观察了其对神经发生、β淀粉样蛋白积累及认知功能的影响。
结果显示，神经干细胞的活化及新神经元的产生得到了显著促进。此外，在海马组织中，β淀粉样蛋白凝集形成的β淀粉样蛋白斑块面积与对照组相比显著减少。其效果不仅在神经发生活跃的区域得到了确认，在周边组织同样有所体现。
为进一步验证其对认知功能的影响，研究团队使用阿尔茨海默病模型小鼠进行了测量空间记忆的巴恩斯迷宫实验。
该实验以小鼠根据记忆从多个孔中找到出口所需的时间和移动距离为指标，分析结果发现，通过iPaD激活神经发生，有助于改善小鼠的空间记忆及学习能力。
最后，为了阐明iPaD的作用机制，研究团队全面调查了导入组与非导入组大脑中表达存在差异的基因。
结果发现，在导入组中，Prkag2基因等多个基因的表达显著降低。
因此，研究人员在海马体中分别抑制上述基因的表达后，发现神经发生得到了显著促进。在分别抑制了上述基因的各小鼠的海马体中，未成熟神经元（DCX阳性细胞）数量均有所增加，同时β淀粉样蛋白斑块的面积也显著缩小。其中，抑制Prkag2基因展现出的效果最为突出。
福井研究助理表示：“本研究表明，通过恢复神经干细胞的功能，或可改善认知功能。在实验推进过程中，当发现激活神经发生还能减少β淀粉样蛋白时，我们既感到惊喜，也对后续的研究充满信心。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell Reports
论文：Activation of neurogenesis improves amyloid-β pathology and cognitive function through AMP kinase signaling in Alzheimer's disease model mice
DOI：10.1016/j.celrep.2026.117250
