日本东北大学研究生院医学系研究科的宫田敏男教授、广岛大学、东海大学、Renascience公司等组成的研究团队，在国际长寿竞赛“XPRIZE健康寿命奖”半决赛临床试验（特定临床研究）中证实，健康高龄人群在口服PAI-1抑制剂TM5614四个月后，生物学年龄平均年轻了2～3岁。PAI-1抑制剂TM5614在人体基因、基因修饰（表观基因组）、蛋白质与细胞层面上均展现出了抗衰老效果。本次研究成功的关键，是采用了通过全面改善老化内环境来重塑机体稳态的全新研发思路。研究团队力争在8月入围总决赛后，联合日本、美国、沙特阿拉伯以及台湾等国家与地区，开展受试者规模超百人的国际联合大型临床试验。
图1．生理年龄年轻化（供图：东北大学）
通过使用外周血白细胞进行DNA甲基化分析，采用Horvath法（A）和PC Horvath法估算生物学年龄。结果显示生物学年龄年轻了2～3岁。
在发达国家，社会的超老龄化不断加快，居民平均寿命与健康寿命之间存在约10年的差值，已成为重大社会课题。如果能改善伴随年龄增长而出现的癌症、动脉硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性肾病、脑血管疾病、痴呆症、肌肉减少症、骨质疏松等，将有助于延长健康寿命。
PAI-1分子不仅在癌细胞中，在衰老细胞中也大量表达，从而帮助癌细胞和衰老细胞逃避免疫系统的清除。由宫田教授研发的PAI-1抑制剂TM5614在抗癌领域的有效性已进入多项Ⅲ期临床试验（慢性髓性白血病、恶性黑色素瘤、血管肉瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌），并已取得一定成果。
研究团队于2025年5月入选XPRIZE健康寿命奖半决赛入围名单（前40），并于同年8月开始实施半决赛临床试验。半决赛入围团队必须开展周期4～8周、受试人数5～20人的小规模短期临床试验，以此作为半决赛临床试验，验证为期4年的最终总决赛临床试验的落地可行性。
研究团队以20名患有年龄相关疾病（高血压、2型糖尿病、慢性肾病、高脂血症）、病情稳定且相对健康的50岁以上75岁以下患者为对象，实施了一项为期4个月服用TM5614的非盲法试验，作为半决赛临床试验。将完成了服药前后检查的19名患者（平均年龄60.4±5.6岁，男性13人，女性6人）作为有效性评估对象，将接受服药的20名患者作为安全性评估对象。
在安全性方面，仅出现1例无法排除与TM5614存在关联性的不良反应（轻度肝功能异常），未观测到包含出血在内的其余严重副作用。
在有效性方面，尽管4个月的服药时间相对较短，但确认了可以认为是全身抗衰老效果的发现。
首先，研究团队通过分析DNA甲基化修饰（表观基因组）来估算生物学年龄。相对于受试者的实际年龄（平均60.4岁），其生物学年龄分别为61.7岁和58.0岁，与实际年龄相近。在服药4个月后的分析中，采用Horvath法测得生物学年龄为58.3岁（19人中有15人下降），采用PC-Horvath法测得生物学年龄为56.1岁（19人中有18人下降），展现出显著年轻化。此外，衰老相关microRNA（SA-miRNA）也显著下降，表明诱导衰老的基因表达调控得到了缓解。
研究团队使用基于适配体（核酸抗体）的SomaScan分析法，解析了7596种血浆蛋白。结果显示，显著增加的蛋白质有356种（4.7%），显著减少的蛋白质有199种（2.6%）。在19名受试者中，许多人呈现出相同的变化趋势，并且发现了多个确认存在显著波动的蛋白质。最终确认了与抗衰老作用相关的多种蛋白质的变化，提示其可能与抗炎作用、巨噬细胞功能改善、骨及肌肉组织形成改善、认知功能及神经生理功能改善、抗血栓作用、脂质代谢改善、内质网（ER）应激改善等与抗衰老相关机制有关。
使用表面标志物对外周血中的免疫细胞进行分群分析后发现，伴随衰老而增加的NK细胞数量减少（19人中有14人减少），树突状细胞数量增加（19人中有12人增加）。这提示针对衰老细胞等的免疫监视功能可能得到了提升。
外周血中的造血干细胞/祖细胞数量会随年龄增长而不断减少，但给药后造血干细胞/祖细胞数量显著增加（19人中有15人增加），尤其是被认为随年龄增长淋巴细胞生成量下降的诱因之一的多能祖细胞MLP数量增加（19人中有15人增加）。此外，对造血干细胞/祖细胞中的基因表达进行全面分析后发现，显示其分化阶段的基因组出现显著波动，提示基因表达整体呈现年轻化。
同时还确认到血清氧化应激标志物有下降趋势（19人中有14人下降）。由蛋白质糖化反应生成、被认为是衰老指标之一的晚期糖基化终末产物（AGEs）——羧甲基赖氨酸（CML）也出现下降（19人中有16人下降）。
本次研究证实，即便短期用药，该药物也可在免疫、代谢、骨骼肌肉、认知与神经生理、抗氧化、造血干细胞等多器官层面，对各类脏器发挥广谱抗衰老功效。这些分子水平的变化是否最终能带来各器官的抗衰老效果，并最终延长健康寿命，还需要进一步的验证。如果能够入围决赛（前10名），这些验证也将成为可能。
重塑失衡的全身机体稳态
既往的药物开发以单一疾病、单一靶点、明确的评价指标为前提的。另一方面，“衰老”是年龄增长的延伸，并未被划定为“疾病”，而且具有连续性和较大的个体差异，因此很难将“衰老”作为单一疾病来开发药物。抗衰老药物的实际应用面临着监管、临床试验设计、医保报销制度、商业模式等诸多课题。
近年来，不同于以往经典的衰老干预方法（饮食疗法、运动疗法、睡眠疗法、补充剂等），基于表观遗传重编程（细胞年轻化）或衰老裂解药物（老化细胞清除）等新机制的衰老干预（治疗方法）被提出，其中部分已开始进入临床试验。RS5614是一种旨在清除衰老细胞的口服药物。
衰老是一种表观遗传信息、代谢、炎症、干细胞功能等广泛机体稳态失衡的状态，在进行衰老干预时，重要的不是“改善特定病态”，而是“广泛改善老化环境，重建整个机体的平衡”这一视角。
衰老细胞若无法被免疫系统清除而持续堆积，会持续释放被称为衰老相关分泌表型的炎性细胞因子和趋化因子，对周围健康的细胞和组织引发慢性炎症。PAI-1抑制剂是一种能够跨越多条通路进行综合干预、有望重建失衡的全身稳态的药物候选，它蕴含着改善老化环境、清除衰老细胞、使生物学年龄重返年轻、预防和治疗多种年龄相关疾病的潜力。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【相关文章】
日本东北大学宫田教授、Renascience、东海大学等入选延长健康寿命的全球竞赛半决赛：通过PAI-1抑制剂抑制衰老相关疾病
日本东北大学成立衰老研究中心，致力于延长健康寿命
