东海大学医学部医学科内科学系血液与肿瘤内科学领域的原田介斗助教等人组成的研究团队，发现了针对急性骨髓性白血病（AML）的新型免疫细胞治疗策略。研究显示，把以AML及白血病干细胞特异性表达分子为靶点的CAR-T细胞，与microRNA补充疗法相结合，有望克服既往CAR-T疗法的短板。相关研究成果已发表在《Journal of Hematology & Oncology》上。
图1 AML-PDX模型中microRNA-142联合CAR-T疗法的效果（供图：东海大学）
图2 microRNA-142联合CAR-T疗法治疗急性骨髓性白血病的可行性（供图：东海大学）
AML是一种因未成熟髓系细胞异常增殖而导致的血液癌症，复发率高，有大量病例预后不良的报告。近年来，CAR-T细胞疗法在部分血液癌症的治疗中展现出了显著效果，但针对AML，由于癌细胞与正常造血干细胞存在抗原共通性，以及肿瘤微环境导致的免疫抑制等影响，确立安全且有效的治疗方法成为亟待解决的课题。
研究团队此前已经关注到了在AML及白血病干细胞中高表达、在正常造血干细胞中低表达的表面分子IL1RAP（白介素1受体辅助蛋白），并持续推进对AML具有高特异性的CAR-T细胞的开发。
此次，研究团队制备了靶向IL1RAP的CAR-T细胞，并验证了其有效性和安全性。结果显示，在体外培养实验及移植了患者来源AML细胞的异种移植（PDX）小鼠模型中，均观察到白血病细胞的增殖受到抑制，模型小鼠的生存期得到了延长。同时该疗法对正常造血干细胞的影响有限，这也证实了IL1RAP是治疗AML的潜在有效靶点。
另一方面，研究团队通过详细分析发现，与AML细胞的相互作用会导致T细胞内的microRNA142减少，进而引发能量代谢障碍与功能耗竭。而CAR-T细胞的耗竭被认为是导致治疗效果减弱和持久性下降的主要原因。
为此，研究团队尝试向CAR-T细胞中补充合成microRNA142。结果发现，CAR-T细胞的能量代谢功能与抗白血病活性均得以恢复；在患者来源的AML模型小鼠中，与单独使用CAR-T疗法相比，联合疗法展现出更强的抗肿瘤效果，且模型小鼠的生存期得到显著延长。这些研究结果表明，补充microRNA142是一种可从分子层面为基础，同步提升CAR-T细胞治疗效果与持久性的策略。
此次的研究成果提出了全新的治疗理念：既通过靶向AML特异性表达的IL1RAP提升治疗的安全性，同时利用microRNA来控制CAR-T细胞的功能衰退。CAR-T细胞耗竭是癌症免疫治疗领域普遍存在的问题，此次研究揭示的、通过microRNA142实现细胞功能恢复的策略，不仅适用于AML，也为其应用于其他血液癌症及实体瘤提供了可能性。期待后续临床研究的推进，能为难治性白血病增添新的治疗选择。
研究团队表示，未来将进一步开展补充microRNA142的CAR-T细胞的安全性与有效性临床前评估，并针对临床应用优化其制备工艺。此外，还将探讨将此分子调控策略应用于其他CAR-T细胞或免疫细胞疗法的可能性。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Hematology & Oncology
论文：MicroRNA-142 improves IL1RAP CAR-T cell activity in acute myeloid leukemia
DOI：doi.org/10.1186/s13045-025-01755-6
