日本名古屋大学研究生院生命农学研究科的恒松雄太副教授等人，通过与国立健康危机管理研究机构国立感染症研究所寄生动物部的中野（齐藤）由美子主任研究员、静冈县立大学的志津怜太副教授、东京大学研究生院医学系研究科的野崎智义教授、名古屋工业大学的住井裕司副教授开展合作研究，成功确立了利用微生物的新型药物研发方法——化学/生物混合合成法，并由此创制出针对阿米巴痢疾的具有潜力的治疗药物候选物。此次确立的方法不仅限于阿米巴痢疾，还有望应用于各类传染病及难治性疾病的新药研发。相关研究成果已发表在期刊《Journal of the American Chemical Society》上。
图1 以使用天然产物烟曲霉素的半合成法重新开发既往药物（供图：名古屋大学）
图2 研发产品YOK24、NS-181经皮下给药、口服给药均显示出阿米巴痢疾治疗效果（供图：名古屋大学）
阿米巴痢疾是一种主要在发展中国家有诸多报告病例的原虫传染病，病情加重时可危及生命。目前虽已有数种有效的治疗药物，但持续有研究指出副作用、耐药性等问题。研究团队聚焦于对阿米巴痢疾表现出极高活性的天然产物卵孢霉素，但由于该化合物会在体内迅速分解，存在难以作为药物使用的难题。
研究团队验证了卵孢霉素的问题点，明确其体内给药后会被肝脏代谢酶迅速分解，这是限制其治疗效果的最主要原因。
为此，研究团队转换思路，不再仅依赖于在天然产物合成完成后施以化学修饰的传统半合成法，而是采用了先深入理解微生物合成天然产物的机制（生物合成机制）本身，进而重新设计。具体而言，团队确立了一种让重组微生物预先合成嵌入了易于后续化学改造的部分结构（二级羟基）的非天然型天然产物，再在此基础上仅对所需部分进行化学修饰的新方法“化学/生物混合合成法”。借助该方法，研究人员得以在不损失复杂天然产物药效的前提下，针对性地改善其作为药物至关重要的体内稳定性与安全性。
研究团队运用该手法，系统性设计并合成了约30种改良型化合物，在维持对阿米巴痢疾高药效的同时，筛选出了在动物体内不易分解、毒性较低的候选化合物群。随后，团队对其中经过优化的2种化合物YOK24与NS-181开展了动物实验，结果证实，在仓鼠阿米巴性肝脓肿模型中，无论是皮下注射还是口服给药，两种化合物均表现出较好的治疗效果且病灶消失。
本次研究表明，通过将微生物的生物合成能力与化学合成的灵活性相结合，可将此前一直被认为“有效但无法成药”的天然产物，重制为适合治疗药物开发的形态。该成果不仅实现了阿米巴痢疾治疗药物候选物的创制，更作为一种可将复杂天然产物重新设计为药物研发规格的通用思路与技术基础，有望在未来应用于各类传染病及难治性疾病的新药研发。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of the American Chemical Society
论文：Chem-Bio Hybrid Synthesis Enables Reengineering of Natural Product-Based Methionine Aminopeptidase 2 Inhibitors for Treating Amoebiasis
DOI：10.1021/jacs.5c18554
