在癌细胞获得浸润、转移能力的过程中，失去上皮细胞特性并同时获得间质细胞特征的上皮间质转化（EMT）起着重要作用。研究认为，作为EMT转录因子的Snail等，通过抑制以E-钙黏蛋白为代表的细胞间黏附分子的表达，赋予癌细胞运动性与浸润性。另一方面，已有研究报道指出，EMT还参与癌细胞对抗癌药产生化疗耐药性的过程，但其机制此前并未得到充分阐明。
图1 浸润性癌细胞（TE-8）通过高表达胆固醇外排转运蛋白ABCA1获得化疗耐药性（供图：九州大学池之内顺一教授）
日本九州大学研究生院医学研究院生物化学领域的松本惇志助教、池之内顺一教授，爱知医科大学病理学讲座的猪子诚人讲师，爱知县癌症中心的细田和贵基因病理诊断部部长、小岛崇宏泌尿外科部部长，东京科学大学物质理工学院应用化学系的小西玄一副教授等人的研究团队，阐明了癌细胞在发生EMT的过程中，脂质代谢平衡出现失调，进而导致癌细胞获得抗癌药耐药性的分子机制。相关研究成果已发表在《eLife》上。
研究团队发现，在表达可诱导EMT的转录因子Snail的癌细胞中，与鞘磷脂生物合成相关的酶的表达受到抑制，从而导致细胞膜中鞘磷脂含量下降。另一方面，胆固醇含量未发生明显变化，因此细胞内胆固醇/鞘磷脂比值上升。这种脂质平衡异常会使细胞膜中过量的胆固醇被摄入细胞内，进而激活胆固醇外排机制。其结果是，抗癌药更容易地被排出细胞外，癌细胞由此获得耐药性。
此外，研究团队重点研究了胆固醇无害化途径之一的“胆固醇酯化”。研究证实，抑制负责该反应的酶ACAT后，在表达Snail的肾癌细胞中，细胞增殖被选择性抑制，在小鼠移植肿瘤模型中也能显著抑制肿瘤生长。
这些结果表明，通过靶向引起EMT的癌细胞所具有的脂质代谢弱点，有望开辟全新的治疗策略。该成果从脂质代谢角度，推动了对癌细胞浸润性与治疗耐药性的理解。
池之内教授表示：“在癌细胞恶性化的过程中，不仅是基因表达，构成细胞膜的脂质比例也会发生巨大变化。本次研究表明，胆固醇与鞘磷脂这两种脂质的组成比，是理解癌细胞耐药性的关键。我们希望从脂质代谢这一切入点，探索出不同于以往的癌症治疗方向。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：eLife
论文：Chemotherapy resistance due to epithelial-to-mesenchymal transition is caused by abnormal lipid metabolic balance
DOI：10.7554/eLife.104374.3
