日本千叶大学研究生院医学研究院的本桥新一郎教授和千叶大学医学部附属医院耳鼻咽喉与头颈外科的饭沼智久讲师，与日本国立研究开发法人理化学研究所（简称“理研”）生命医科学研究中心合作，于1月16日宣布，在将iPS细胞制备的免疫细胞“iPS-NKT细胞”直接施用于头颈部鳞状细胞癌的Ⅰ期医生主导临床试验中，确认了免疫细胞的安全性，以及治疗取得效果的迹象。研究确认，预制的异体iPS-NKT细胞可实现细胞的稳定供给，有望推动使用iPS-NKT细胞的治疗方法的开发。相关研究成果已于12月30日发表在期刊《Nature Communications》上。
图1 iPS-NKT细胞从制备到投用的流程
将冷冻保存的iPS-NKT细胞根据施用时机进行扩增后使用（供图：千叶大学）
NKT细胞是一种具有NK细胞与T细胞特征的T细胞，尽管其在血液中仅占比0.01%，却能通过树突状细胞等抗原呈递细胞发挥强效的抗肿瘤作用。目前已知，NKT细胞本身既会直接攻击癌细胞，还能产生IFN-γ来激活T细胞与NK细胞，使之对癌细胞发起攻击。
此前，在千叶大学研究团队针对头颈部癌症进行了体内NKT细胞激活、体外培养并回输的临床研究。研究中暴露出了需使用患者的自体细胞、培养结果存在偏差、为个体定制治疗会导致成本高昂等一系列问题。
为此，本次研究着眼于iPS细胞的高增殖能力，旨在开发出使用异体NKT-iPS细胞来源“NKT细胞（iPS-NKT细胞）”的治疗方法。
2013年起，研究团队在理化学研究所生命医科学研究中心启动了旨在建设主细胞库的研究，并构建了一套从健康成人来源的NKT细胞中取得iPS细胞（NKT-iPS细胞），经冷冻保存实现预制，按需解冻后诱导分化为NKT细胞，经增殖后再给药至患者的体制。由此，逐步实现了性能得到保障的细胞稳定供给。
上面的临床试验于2020年10月至2023年8月开展，针对已完成标准治疗后复发或进展期头颈部鳞状细胞癌的患者给药“iPS-NKT细胞”，并评估“iPS-NKT细胞”经肿瘤营养动脉给药的耐受性、安全性与有效性。
试验对象为12例受试者，经筛选后10例正式参与。“iPS-NKT细胞”经腹股沟导管给药，给药频次为1～3次（最多3次），给药间隔2周。给药剂量设定为第一剂量（3×10⁷cells/m²）与第二剂量（1×10⁸cells/m²），其中3例接受第一剂量，7例接受第二剂量。所有受试者在首次给药前及给药后第42天接受CT影像拍摄，研究对8例受试者的首次给药前及给药后第42天的情况进行对比评估。
研究结果显示，在安全性方面，无法排除与给药相关的不良反应有贫血、发热、荨麻疹、全身皮疹；最严重不良反应为1例接受第二剂量的受试者出现全身皮疹，但经类固醇治疗后症状快速消退。由此判定，第二剂量为最大耐受剂量。
在有效性方面，经CT影像评估：5例受试者肿瘤大小稳定（增大率±10%以内），其中2例观察到肿瘤缩小（-10%）。3例受试者确认病情进一步发展，肿瘤增大率超20%。
针对1例肿瘤缩小的受试者，检测其外周血中PD1阳性CD8+T细胞（攻击细菌与癌细胞的免疫细胞）后发现，该细胞在给药8天后被激活。单细胞分析中给药8天后表达上调的基因组，被认为是受iPS-NKT细胞释放的IFN-γ的影响而激活的。
研究进一步对肿瘤增大最显著的1例、肿瘤缩小的2例受试者，开展给药前至给药后第21天的CD8T细胞时序性对比，发现肿瘤缩小的2例受试者体内CD8T细胞出现增殖，而肿瘤增大的1例受试者该细胞未有增加。
此外，对肿瘤缩小的2例受试者进行细胞毒性T细胞特性检测后，确认具备既往抗原刺激记忆、或已拥有强细胞毒性的T细胞数量出现增加。
饭沼讲师表示：“基于这一结果，我们认为该技术作为一种癌症免疫细胞疗法开辟了免疫细胞可预制使用的道路。但效果还不足够，目前千叶大学医院正在开展/招募联合使用拥有NKT细胞激活剂的树突状细胞与iPS-NKT细胞的临床试验。受试对象为所有头颈部癌症及颈部复发病例。结合试验成果，今后将继续研究利用NKT细胞的癌症免疫细胞疗法。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Allogeneic iPSC-derived iNKT cells in recurrent head and neck cancer: a phase 1 trial
DOI：10.1038/s41467-025-66801-w
