包括未就诊者在内，日本国内慢性肾脏病患者据称多达2000万人。病情进展后，患者必须接受负担沉重的人工透析。慢性肾脏病一直被视为“不治之症”，但埼玉医科大学肾脏病学研究团队正在推进研究的一种新型治疗药物，使该病有可能成为“可治愈疾病”。基础研究至今已持续30年。为探访这项以新增透析患者归零为目标的研究现状，我们来到了位于埼玉县毛吕山町幽静山谷间的校园。
正常肾脏组织（右图），发生纤维化后形态遭到破坏（左图）（供图：埼玉医科大学）
变硬的肾脏，能否恢复原状？
肾脏内科的冈田浩一教授拿着一本厚书出现在笔者面前。他说：“这是医学生使用的教科书。但它并未涵盖全部知识，这个领域还有很多更深奥的内容。”
冈田教授30年来一直在思考“能否从参与慢性肾脏病的分子作用入手治愈疾病”。和研究起步阶段相比，如今企业等机构的药物研发工作已有进展，但在人体给药试验中出现了严重副作用等情况，研究并不顺利。
埼玉医科大学医学生使用的肾脏内科学教材
慢性肾脏病是肾脏发生硬化，导致制造尿液、维持体内水分平衡和血压等功能逐渐丧失的疾病。为了保持肾脏健康，需要防止盐分和脂肪摄入过量，并进行适度运动。生活习惯病和高龄化会成为肾功能下降的诱因，必须加以注意。
慢性肾脏病的可怕之处在于肾功能不会突然恶化，而是像缓缓走下楼梯一样逐渐变差。人工透析作为现有治疗手段之一，存在局限性，甚至连健康肾脏全部功能的10%都无法替代。
人工透析清除血液中废物和多余水分，但性能连健康肾脏功能的10%都不到
冈田教授在研究生时代，曾在被称为“肾活检权威”的老师那里，看到了数千张肾脏切片标本。正是这些标本告诉他“什么决定了肾脏疾病的预后”。
当时冈田教授关注的一种分子是CCN2。CCN2是促进组织纤维化的蛋白质，当身体某处受伤时，它会诱导胶原蛋白产生等，帮助组织修复。但在某些慢性疾病中，CCN2过多会造成组织变硬。目前认为，除肾脏外，它还会造成肝脏、心脏等脏器硬化。
“如果能抑制CCN2的过度作用，或许就能防止肾脏变硬”，带着这个推测，冈田教授持续开展了实验。
明确纤维化机制
医学部研究统括中心的小坂井和歌子助教一直使用慢性肾脏病模型小鼠进行实验。该模型小鼠的制备方式是：用夹子夹住与肾脏相连的一侧血管以阻断血流，之后再恢复血流，以此造成肾脏组织损伤。小坂井助教回忆，制备这种模型小鼠的难度很高。直肠体温偏高时组织容易纤维化，体温偏低则不能顺利纤维化。此外，用夹子夹血管时，必须彻底去除周围脂肪，以免损伤血管。经过反复试错，才得以稳定制备慢性肾脏病模型小鼠。
就在这个阶段，另一项研究的报告引起了他们的关注。报告称，体内各种细胞为了存活，并非一直发挥相同作用，而是会改变能量产生方式。这种作用被称为“代谢重编程”，有研究提示它可能与肾脏纤维化有关。
于是，研究团队决定调查慢性肾脏病模型小鼠中肾脏是以何种机制变硬的。同时，为探究人类肾脏制备的培养肾小管上皮细胞中代谢重编程的机制，还追踪了分解葡萄糖的酶PKM2的作用。
结果发现，在慢性肾脏病模型小鼠中，恢复血流14天后发生纤维化，正常肾组织结构丧失。此外，在人体细胞中，PKM2与其他蛋白质等多种物质形成复合体，开启促进纤维化的基因开关。研究团队据此认为，通过该机制诱导CCN2表达，是导致纤维化发生的重要机制。
如果能抑制作为最初开关的PKM2，或许就能阻止CCN2过度作用的病理过程——研究又向前推进了一步。
阻止疾病进展并实现组织正常化的化合物
本次研究阐明的肾脏纤维化机制（供图：埼玉医科大学）
有一种名为“3k”的化合物可抑制PKM2。小坂井助教将3k投放给其制作的模型小鼠后，纤维化停止，肾脏组织恢复正常。3k化合物还能降低CCN2表达，因此，此前被认为不可逆的慢性肾脏病，竟可逆地恢复了正常组织。冈田教授欣喜地表示：“这是我多年来研究中的最大发现。”
均衡饮食对慢性肾脏病的预防至关重要
在大学附属医院肾脏病中心诊治众多慢性肾脏病患者的中心主任井上勉教授满怀期待地表示：“慢性肾脏病就像反复踩油门和刹车一样，进展时快时慢。现在的治疗方法是减弱油门的药物疗法，倘若3k能够开发成药物，或许不仅能阻止进展，还能在一定程度上修复肾脏损伤。”
肾脏纤维化由各种疾病引起。井上教授表示：“这款药物有潜力适用于各类患者。”据说，慢性肾脏病不仅需要药物治疗，日常生活中避免积攒压力、防止脱水、避免病毒感染等也很重要。
向着根除慢性肾脏病坚持不懈地研究（左起：冈田教授、井上教授、小坂井助教）
据介绍，目前研究团队正以应用于人体为目标，研究合适的药物形态。小坂井助教介绍了目前面临的课题：3k化合物不溶于水。若作为治疗药物使用，需要设法将其混入油中。3k给药方法已申请专利，但为推进产品化研究，“仅靠大学医学部的力量有限。进行细胞试验和动物试验的人力也不足，形态改良及其他基础实验需要与其他领域合作。”
冈田教授表示：“我们希望让新增透析患者为零。我认为3k化合物可以成为一款以此为目标的药物。”采访结束后走出大楼，蓝天广阔，清风吹拂着坐落在小山丘上的医院，仿佛也让人对这项研究的未来充满期待。
原文：泷山展代 JST Science Portal 编辑部
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Journal of Biological Chemistry
论文：PKM2 inhibitor suppresses kidney fibrogenesis by disrupting YAP-TEAD-CCN2 transcriptional signaling following ischemia–reperfusion injury
URL：doi.org/10.1016/j.jbc.2025.111029
