测量血液和尿液中的蛋白质对于疾病诊断而言不可或缺，但ELISA等传统方法需要专用设备且耗时长，不适合在家庭和诊疗现场开展即时检测。日本东北大学研究生院工学研究科的小野崇人教授、研究生院医学系研究科与研究生院医工学研究科的阿部高明教授等人组成的研究团队，利用金纳米粒子构成的导电网络，以电阻变化的形式捕捉抗原-抗体反应，开发出一款基于新原理的电阻变化型生物传感器。该传感器无需标记试剂，仅用约30秒即可成功测定出靶蛋白（GDF-15）浓度，不仅结构极为简单，便于小型化和降低成本，而且只需更换抗体即可适配多种蛋白质，有望成为一项强有力的基础技术，支撑针对多种疾病的居家健康监测与床旁即时诊断。相关研究成果已发表在期刊《Microsystems & Nanoengineering》上。
图1 开发出的抗体检测型电阻变化生物传感器的概要与工作原理。（供图：东北大学）
a.传感器结构示意图。叉指电极上形成了含有靶标特异性抗体和金纳米粒子的生物电阻器；b.检测机制。将金纳米粒子的体积分数设定在逾渗转变区域，从而形成对局部电荷环境的微小变化敏感的导电网络；c.抗体检测。抗原-抗体结合引起的局部电荷变化会降低金纳米粒子间的势垒，促进电子输运。
化学电阻器可以将生物分子的结合以电阻变化的形式读出，虽然具有无需光学系统和标记、能够简化结构的优点，但蛋白质结合引发的电学变化极其微弱，因此要实现高灵敏度，就必须把电子输运通道限制在纳米尺度的间隙（纳米间隙）内。
研究团队没有选择精密加工纳米间隙电极，而是循着“将金纳米粒子分散到树脂中，让纳米尺度的间隙自发、大量地形成”的构想，着手提升化学电阻器的灵敏度。
开发出的传感器结构简单：仅用一层由直径5纳米的金纳米粒子、聚乙烯醇类聚合物以及可与靶蛋白特异性结合的抗体混合而成的薄膜（生物电阻器），桥接玻璃基板上形成的两根叉指电极（检测区为3.5毫米见方）。
提高灵敏度的关键在于金纳米粒子的混合量。随着纳米粒子用量增加，达到某一比例后，粒子之间会相互连接，电流骤然导通（逾渗转变）。在转变区域，仅有有限几条通路主导着导电，因此粒子间距或周围电荷只要稍有变化，整体电阻就会大幅改变。研究团队在改变金纳米粒子体积分数的测量中事先确定了转变区域，并将传感器的工作点设定在该区域内（体积分数0.07%）。事实上，即使仅将体积分数增加0.03%、达到0.1%，浓度依赖响应也几乎完全丧失，因此将工作点精准设定在转变区域，是实现高灵敏度的关键。
研究团队选择GDF-15作为靶蛋白，对传感器性能进行了评估。传感器的电阻变化通过施密特触发振荡器以振荡频率变化的形式读出。在pH7的缓冲液中，GDF-15浓度越高，电阻越低（振荡频率上升），在23.4～1500pg/mL范围内呈现出清晰的浓度依赖关系。即使用同一传感器逐级改变浓度进行测量，也证实响应会在滴加后约30秒即达到饱和，并会跟随浓度变化。反映器件间差异的变异系数为1.0～4.2%。另一方面，未添加抗体的对照传感器没有出现浓度依赖性，靶标以外的蛋白质（人血清白蛋白等）也未观察到同样的浓度依赖响应，表明传感器对靶标具有选择性。
该传感器无需标记，结构简单且可电学读出，便于设备小型化和降低成本。此外，从原理上讲，只需更换为其他抗体，即可拓展应用于多种蛋白质。
另一方面，该传感器在实际样本中的应用仍存在课题。本次测量发现，在接近靶蛋白等电点的pH8条件下，浓度依赖性几乎完全丧失。这被认为是由于蛋白质电荷被中和的同时，溶液离子强度升高，导致背景响应增大。人工尿液评估同样显示，与缓冲液相比，基线升高、波动增大。针对这类样本成分的影响，行之有效的对策被认为是在同一芯片上设置不捕获靶标的参照区域，对两者信号进行差分处理。
研究团队此前曾报道过一项通过基于相同原理、利用铂纳米粒子和酶的电阻变化型传感器，测定尿液检测中作为浓度校正基准的肌酐的技术。将该技术与本次基于抗体的蛋白质检测技术相结合，以肌酐校正为前提的尿蛋白生物标志物居家测量，便具备了现实可行性。
据介绍，今后研究团队将推进实际尿样验证、借助差分结构提升稳定性，并向其他生物标志物拓展研究，力争为疾病风险的早期检测以及个性化医疗、预防医疗做出贡献。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Microsystems & Nanoengineering
论文：Antibody-detecting resistive biosensor for protein biomarkers
DOI：10.1038/s41378-026-01465-0
