东京大学研究生院医学系研究科的水岛升教授、江口智也助教等人组成的研究团队联合庆应义塾大学、新潟大学，通过小鼠实验证实自噬功能不全导致的神经功能障碍，可通过自噬再激活得到恢复。该研究表明，神经退行性疾病导致的脑功能下降，在发病后有望通过改善细胞内质量控制得到改善，该成果有望为各类神经退行性疾病的治疗作出贡献。相关研究成果已发表在期刊《Science》的6月25日刊上。
图1 新闻发布现场。东京大学教授水岛升（右）与助教江口智也（供图：科学新闻）
图2 既往研究（左）与本次研究（右）的对比（供图：东京大学）
自噬是实现营养物质等的循环再利用、降解细胞内无用蛋白质等物质等的机制，已知其对维持机体稳态不可或缺。
此前，研究团队已证实，脑部自噬受抑的基因修饰小鼠会出现两种异常：异常蛋白聚集体蓄积于神经细胞内，以及神经功能障碍。
另一方面，自噬抑制导致的神经功能障碍，能否通过恢复自噬实现功能复原，此前一直不明确。
为此，本次研究团队开发出了“Atg101-tTS小鼠”模型，可通过是否投与药物（多西环素），来灵活调控脑内自噬的开启/关闭。Atg101是自噬必需的基因之一，该品系小鼠喂食普通饲料时自噬处于关闭状态，喂食含多西环素的饲料时自噬开启。
该品系小鼠无论雌雄，持续抑制自噬4～6周后几乎所有个体均死亡。
实验采用13～15周龄的该品系小鼠，探究自噬抑制4周后再恢复，能否改变神经症状等相关表现。
结果显示，经过4周的抑制，小鼠全脑各处均出现了此前未观察到的p62（一种可被自噬降解的蛋白质）聚集体，运动能力、记忆与学习能力也出现下降。
接着，在抑制自噬后恢复自噬4周，确认聚集体已消失。平衡感、行走等运动能力得到恢复，记忆与学习能力也得到恢复。研究还证实，自噬抑制导致的神经轴突肿胀、突触数量下降与尺寸减小，均可通过自噬恢复得到改善。细胞内蛋白表达量也呈现出自噬抑制时升高、自噬恢复后降低的情况。
研究认为，只要神经细胞死亡尚未发生，便有望通过恢复自噬改善症状。
水岛教授表示：“本次结果对我们而言也相当意外，这表明恢复自噬或许可使脑功能恢复。以异常蛋白蓄积为特征的多种神经疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、tau蛋白相关疾病等，除遗传性病例外，绝大多数都在症状出现后才会被察觉。但我们认为，此次研究已显示，即便在症状出现以后，通过提升细胞内质量仍有可能改善症状。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science
论文：Reversible suppression of autophagy in mouse models reveals neuronal resilience
DOI：10.1126/science.ady3911
