东海大学医学部医学科基础医学系的八幡崇教授领导的研究团队，与日本东北大学研究生院医学系研究科的宫田敏男教授等人开展的共同研究，阐明了炎症迁延的新机制。相关成果已发表在《Cell Death Discovery》的网络版上。
图. 巨噬细胞介导的凋亡细胞清除（efferocytosis）及其受PAI-1抑制的示意图。在正常情况下，巨噬细胞通过LRP-1识别凋亡细胞表面的“eat me”信号——钙网蛋白（CRT），并通过凋亡细胞清除作用移除死亡细胞，从而促进炎症消退和组织修复。相比之下，PAI-1优先结合LRP-1，阻碍CRT的识别，降低死亡细胞清除效率，最终导致炎症持续和组织修复延迟。（供图：东海大学）
研究团队通过在小鼠骨骼肌中诱发急性损伤，来探究PAI-1在炎症部位的作用机制。结果确认，受损的肌肉组织中PAI-1的表达显著增加，聚集在炎症部位的CCR2+Ly6C+炎性巨噬细胞大量产生PAI-1。
研究团队利用PAI-1基因敲除小鼠进行了实验，结果证实，与正常小鼠相比，敲除小鼠的炎症反应减轻，受损肌肉的再生进程加快。诱发炎症的细胞因子表达下降，而具有抑制炎症作用的IL-10表达增加。由此表明PAI-1是延长炎症、阻碍组织再生的因子。
此外，在炎性巨噬细胞特异性PAI-1敲除的小鼠中，同样观察到了炎症受到抑制、肌肉组织再生得到促进的现象。该结果表明，导致炎症迁延的主要因素并非血液中的PAI-1，而是炎症部位的巨噬细胞局部产生的PAI-1。
本研究的核心发现在于，阐明了PAI-1会直接干扰巨噬细胞“清除死亡细胞能力”的机制。通常情况下，死亡细胞表面会呈现被称为钙网蛋白（CRT）的“eat me（吃掉我）”信号。巨噬细胞通过自身表面的受体LRP-1识别CRT，进而摄取并处理死亡细胞（即胞葬作用）。
研究还发现，PAI-1与LRP-1的结合力强于CRT，会竞争性地阻碍CRT的识别。也就是说，即使死亡细胞发出“吃掉我”的信号，PAI-1也会抢先堵住受体，导致巨噬细胞无法有效清除死亡细胞。其结果是，死亡细胞残留在炎症部位，炎症迁延不愈，组织修复延迟。
此外，在施用PAI-1抑制剂TM5614的小鼠中，巨噬细胞清除死亡细胞的功能得到改善，炎症消退与肌肉组织再生均得到促进。由此表明，靶向PAI-1的治疗可能对炎症性疾病和组织修复障碍有效。
本研究明确，PAI-1作为加重炎症反应的新机制，是通过抑制巨噬细胞的胞葬作用来实现的。此前已知PAI-1是参与凝血与组织纤维化的相关因子，但本研究证实，该分子还能在炎症病灶处调控免疫细胞功能，是参与炎症长期化的关键分子。
本次研究为使用骨骼肌损伤模型的基础研究，但巨噬细胞与多种炎症性疾病密切相关。因此，巨噬细胞来源的PAI-1对胞葬作用的抑制，也可能是关节炎、结肠炎、动脉硬化、癌症等伴有慢性炎症的多种疾病所共通的机制。此外，PAI-1抑制剂TM5614可口服给药，且具有与既往甾体类药物和细胞因子抑制剂不同的作用机制，有望成为新型抗炎治疗药物候选。今后，期待在人类炎症性疾病中验证其有效性和安全性，进而推动开发针对慢性炎症和组织修复障碍的新疗法。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell Death Discovery
论文：Inflammatory macrophage-derived plasminogen activator inhibitor-1 exacerbates inflammation through efferocytosis inhibition
DOI：10.1038/s41420-026-03076-0
