国立研究开发法人日本医疗研究开发机构（AMED）正在实施一项2024年起为期5年的“智能生物制药研究支援事业”。为了从日本国内创制出革新性生物药品，该事业以“向临床试验等阶段进阶”为目标，目前有19个项目正在推进之中。
日本国立研究开发法人国立癌症研究中心研究所肿瘤免疫研究领域主任研究员 渡边庆介（供图：国立癌症研究中心）
嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T细胞）疗法是一种将从患者本人或第三方采集的T细胞进行基因修饰，赋予其攻击肿瘤能力后，输注回患者的治疗方法。该疗法针对急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等B细胞来源的血液肿瘤，已显示出包括根治在内的高度有效性，目前日本已有5种CAR-T细胞产品上市。为了将这一高疗效方法应用于其他癌症，全球的研究机构、制药企业都在推进开发，但遗憾的是，至今仍没有针对实体肿瘤显示出明确有效性并获批的CAR-T细胞制剂，我们的研究团队正致力于开发能够为脑肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等难治性实体肿瘤带来治愈可能的CAR-T细胞疗法。
以CAR-T细胞为首的免疫细胞疗法对实体肿瘤缺乏疗效问题，很大程度上源于癌症特有的免疫学、物理学及代谢学屏障。这样的肿瘤环境被认为会阻碍在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用的T细胞的浸润、正常细胞功能以及长效作用，从而使CAR-T细胞疗法的有效性受限。
研究概要（供图：国立癌症研究中心）
为打破这一局面，我们着眼于肿瘤细胞自身在肿瘤微环境内为生存而有效利用的转录因子及营养转运体的生存机制，并通过将该机制应用于T细胞的活化，成功开发出了能够同时实现活化与长效作用的独创的CAR-T细胞活化平台（图左）。在以严重低葡萄糖环境为特征的胶质母细胞瘤（GBM）细胞颅内荷瘤模型中，已确认该CAR-T细胞的有效活化、代谢功能增强、包括治愈在内的抗肿瘤效果及生存改善。
该研究的另一特征在于，利用基于人工智能驱动型科学的分子设计技术所开展的CAR设计（图右），其中的人工智能驱动型科学，建立在合作研究机构MOLCURE公司培育积累的全球顶级规模专有数据库及算法的基础之上。传统的CAR设计依赖于以实际存在抗体为基础的经验试错方法，由于靶向表位和亲和力设计的限制、以及因非预期的CAR配体非依赖性自身聚集而发生的tonic signaling（即所谓的CAR暴走）等因素，所以最优的CAR设计并非易事。
在本研究开发中，我们旨在利用基于AI的CAR设计方法，以高通量、低成本设计、开发出前所未有的高功能CAR-T细胞并实现实用化。迄今为止，我们已成功设计出靶向胰腺癌等表达的间皮素（mesothelin）、乳腺癌及肺癌等表达的ROR1的多种高功能CAR。
今后，我们将在解析这些CAR-T细胞功能细节的同时，与国立癌症研究中心先进医疗科合作，制定临床试验实施计划、开展临床试验用产品的制备准备，并实施非临床试验。在本研究课题中，我们正在与出自国立癌症研究中心的初创企业ARC Therapies株式会社建立合作关系，推进面向药事批准和商业化的开发。以美国为中心，初创企业新药研发已成为重要的新药开发模式，但遗憾的是，在日本，初创企业研发的CAR-T细胞产品尚无获批的先例。本研究开发旨在确立针对实体肿瘤的有效CAR-T细胞疗法，同时成为日本再生细胞医疗领域初创企业新药研发的成功先驱。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
