日本东北大学研究生院医学系研究科的五十岚启教授、中川达贵助教与美国加州大学欧文分校组成的国际联合研究团队揭示，内嗅皮层的多巴胺不足会引发阿尔茨海默病（AD）的记忆障碍。此外，研究还发现，使用左旋多巴等现有多巴胺治疗药物来增加阿尔茨海默病模型小鼠内嗅皮层的多巴胺水平，可有效改善小鼠的记忆功能。相关研究成果已发表在《Nature Neuroscience》上。
图1 研究概要。左：不同的多巴胺神经元分别投射到纹状体（紫色）以调控运动，或投射到内嗅皮层（红色）以支持记忆。中：在阿尔茨海默症小鼠模型中，内嗅皮层中的多巴胺减少，导致神经活动异常和记忆受损。右：左旋多巴治疗恢复多巴胺信号，使神经活动正常化并改善记忆。（供图：东北大学）
已知在早期AD患者的大脑中，受损的不是掌管记忆的海马体，而是其相邻的内嗅皮层，但具体是内嗅皮层的哪些神经细胞受损，此前一直不清楚。研究团队已于2021年证实，内嗅皮层的神经细胞通过接收多巴胺来形成记忆。
此前的脑科学研究中，多巴胺在调控身体运动的纹状体中的作用已被详细研究，补充多巴胺的左旋多巴也已作为帕金森病治疗药物获得批准。
研究团队推测，内嗅皮层多巴胺减少可能是AD记忆障碍的原因，并就此开展了研究。
首先，研究人员使用β-淀粉样蛋白在大脑中积聚的AD小鼠（淀粉样前体蛋白基因敲入小鼠），进行了小鼠气味记忆测试。小鼠具有很高的气味辨别能力，健康小鼠能够轻松记住气味，而AD小鼠则无法记住气味。
测量小鼠嗅闻气味时内嗅皮层的多巴胺量发现，AD小鼠的多巴胺量降至健康小鼠的五分之一左右。通过电生理记录法测量内嗅皮层的神经活动时发现，AD小鼠的神经细胞无法对应该记忆的气味产生正常应答。
在进一步的治疗实验中，使用光遗传学方法增加内嗅皮层多巴胺后发现，AD小鼠重新获得了记忆气味的能力。此外，研究还发现，投用左旋多巴后，内嗅皮层的神经活动接近正常状态，AD小鼠的记忆也得到了改善。中川助教表示：“光遗传学方法是我们实验室未曾使用过的，在治疗实验中我们尝试了各种条件，花费诸多精力才最终验证了治疗效果”。
综上研究证实，内嗅皮层的多巴胺不足是AD记忆障碍的原因之一，通过增加多巴胺的治疗有望改善记忆障碍。
五十岚教授表示：“今后，我们希望与临床研究者合作持续开展研究，验证AD患者的内嗅皮层多巴胺量是否降低，如果确实降低的话，左旋多巴是否有效等问题。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Neuroscience
论文：Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer's disease
DOI：10.1038/s41593-026-02260-w
