片桐 秀树
东北大学 研究生院医学系研究科 教授
2020年起担任登月型研究开发事业目标2 项目主管
糖尿病是一种病程在无自觉症状的状态下持续进展，一旦恶化便会引发并发症的严重疾病。目前的治疗主要通过持续注射胰岛素、口服药物控制血糖水平，至今还没有根本性的治疗方法。因此，早期发现与预防至关重要。日本东北大学研究生院医学系研究科的片桐秀树教授统筹负责一项聚焦由脑和神经所介导的“器官间网络”、旨在攻克糖尿病的项目。为实现“即便不采血检查也能在超早期检出糖尿病，并可从源头预防发病的社会”， 片桐教授的团队正朝着这个目标努力。
日本国内患者与前期人群约2000万人
一旦发病，就很难治愈
糖尿病是一种血液中葡萄糖浓度慢性升高的疾病。人体内由胰腺中散在分布的岛状细胞聚集而成的“朗格汉斯岛”β细胞，会分泌名为“胰岛素”的激素调节血糖。然而，患上糖尿病后，就会出现无法合成足量的胰岛素，或是胰岛素效果无法正常发挥的情况。糖尿病目前尚无根本性疗法，目前主要的治疗手段是只能通过饮食、运动、服药等方式控制血糖，使血糖值接近正常范围。在日本，以生活习惯为主要诱因的2型糖尿病占糖尿病总体病例的九成以上。
据估算，日本国内的糖尿病患者，与血糖水平略高于正常值、糖尿病发病风险较高的“糖尿病前期人群”合计约达2000万人。多数情况下，该病在无自觉症状的状态下持续进展，一旦病情恶化便会引发失明、肾衰竭等并发症，以及心力衰竭等严重疾病。其结果不仅会缩短患者的健康寿命、降低生活质量，还会因医疗费用增长、护理需求增加，给整个社会造成巨大损失。
针对这一问题，东北大学教授片桐秀树作为JST（日本国立研究开发法人科学技术振兴机构）登月型研究开发事业目标2“2050年建成可实现疾病超早期预测与预防的社会”中所包含的研究项目之一“通过对恒常性的理解与调控来攻克糖尿病及其伴发疾病”的项目主管，正在推进糖尿病超早期发现与发病预防的相关研究。本文将对该项目取得的成果进行介绍。
同时与医学以外的多元领域开展合作
聚焦于脑和神经的独特视角
片桐教授研究团队的最终目标，是实现即便不反复采血检查，也能够获取糖尿病及其并发症的相关信息，进而能够对糖尿病做到超早期发现，或是采取预防发病的相关措施。为此，研究团队不仅与医学界的各领域开展合作，还正与药学、信息科学、工学、数学等各领域的研究学者合作推进项目。其实项目成员中包括片桐教授在内的专科医生仅数人。“为攻克仅凭糖尿病研究者无法解决的课题，我们邀请了其他掌握必要技术与知识的人士参与其中。通过引入医疗专业以外的视角，研讨也变得活跃起来”，片桐教授阐述了多元性的重要性。
片桐教授申报登月型研究开发事业的理由之一，是认为该项目能够充分应用自己长年以来一直倡导的“器官间网络”的研究成果。所谓器官间网络，是一种“大脑收集全身脏器与器官的信息并发出指令，以此维持代谢平衡”的构想。由于这类信息也可经由神经进行交互，因此聚焦神经系统、阐明糖尿病病理机制、开发超早期预测与预防方法，便成为了该项目的独特视角。
片桐教授一直关注于对维持机体内环境恒定的“恒常性”，并将糖尿病解释为“代谢发生了极其微小变化的状态”。据悉，健康人群空腹状态下，全身血液中的葡萄糖含量约为4克，降至3克即为低血糖，超过6克则可诊断为糖尿病。片桐教授谈及研究契机时表示：“我的研究始于阐明对葡萄糖进行精密控制的这类代谢机制的想法。”
借助AI与心电图预测心力衰竭
实现并发症的居家管理
糖尿病并发症包括高血压、心脏泵血功能下降的心力衰竭等。心力衰竭是危及生命的疾病，连同糖尿病在内，这些并发症的早期发现也是重要的研究课题。片桐教授团队正在推进使用人工智能（AI），利用即便在家中也可使用的测量设备来捕捉并发症前兆的研究。
心力衰竭的恶化大多发生于家中。针对这一问题，项目成员之一、东京大学研究生院医学系研究科及东京科学大学难治性疾病研究所的藤生克仁特任教授等人，活用学习超过9500例心电图数据的AI模型，开发出了可对心力衰竭严重程度进行分类的、名为“HF指数”的指标。团队证实，当基于可在家中使用的便携式心电图仪或腕表型器件所测得的心电图计算出HF指数时，便能够高精度地诊断心力衰竭的恶化与发病。
临床一般通过血液检查测定“脑性（B型）钠利尿肽（BNP）”作为心力衰竭的指标。但研究表明，HF指数能够达到BNP的同等水平，甚至更为灵敏地检测出心力衰竭（图1）。通过应用该系统，有望实现心力衰竭的居家早期发现，并推动远程医疗的发展。
图1 研究证实，基于心力衰竭数据计算得到的原创指标HF指数，可比BNP浓度上升更早地检测出心力衰竭的恶化，可有效用于心力衰竭的居家管理。
受该研究启发，东京科学大学研究生院医齿学综合研究科的山田哲也教授，成功开发出一种能够通过可在家里使用的便携式·腕表型心电图仪，高灵敏度检测出糖尿病超早期阶段。
此外，藤生教授还利用一种名为目标光谱相机的特殊相机，开发出仅需拍摄脸部与手掌5秒即可检测出高血压的AI模型。该模型通过测定皮肤的反射光谱，以AI分析高血压的特征性波长数据，从而以非侵入式方式实现健康状态的数值化与可视化。在对该模型进行优化升级后，团队也成功实现了超早期阶段糖尿病状态的检测。该成果曾在2025年的大阪・关西世博会上展出，参观者实际体验了非接触式健康诊断（图2）。上述所有成果，均有助于在日常生活中实现糖尿病及其伴发疾病发病的早期检出。
图2 大阪·关西世博会上展出的“来体验融入日常街头的未来健康诊断”展项（左）。只需将脸部对准安装在镜面型数字标牌（右）上的相机数秒，即可检测出心跳、血压乃至糖尿病的状态。
刺激迷走神经增加胰岛素分泌
将在癫痫患者中开展验证
即便能够检测，若不能预防，其意义也是受到很大限制。片桐教授在围绕胰腺β细胞增加法作为糖尿病预防治疗方法的研究中，取得了划时代的成果。他此前通过小鼠实验，阐明了由肝脏－脑－胰腺这一神经系统构成的器官间网络对胰腺β细胞数量的调节机制。该机制具体而言就是，当血糖值上升时，肝脏中一种称为细胞外信号调节激酶的酶会被激活，该信号通过神经传递至大脑，来自大脑的信息再通过名为迷走神经的自主神经传递至胰腺，从而促进β细胞的增加。
在本次项目中，研究团队更进一步，尝试开展了以糖尿病预防为预设的实验。首先，团队制备了经基因改造、可通过蓝光刺激激活从大脑延伸至胰腺的迷走神经的小鼠，并对其进行修饰，使其在受到近红外光照射时胰腺会呈现蓝色。对该小鼠照射近红外光并给予葡萄糖后，发现其胰岛素分泌量增加，血糖上升得到抑制。此外研究还发现，若持续进行光刺激两周，β细胞的数量会增加至两倍以上（图3）。这表明，通过仅刺激与胰腺相连的迷走神经，能够在质和量两方面激活β细胞，进而增加血液中的胰岛素含量。
图3 对基因改造小鼠照射近红外光使胰腺呈现蓝色后，连接胰腺的迷走神经被激活，β细胞数量增加。白色箭尖所指粉色部分为增多的β细胞核。
上述实验由于进行了基因改造，因此无法直接用在实际的患者身上。另一方面，一部分癫痫患者为治疗已植入迷走神经电刺激装置。研究团队已寻求此类患者的协助，开展一项通过名为“胰高血糖素负荷试验”的检测方法测定β细胞数量的临床研究，进而确认在人体中，迷走神经刺激是否真的能让β细胞增多。
与此同时，研究团队还在研发增加β细胞的口服剂和营养补充剂作为更简便的方法。片桐教授等人表示，目前已找到几种候选化合物。
长达40年的追踪调查证实
抑制餐后血糖可降低风险
目前糖尿病的诊断，均依据空腹摄入75克葡萄糖并测定一定时间后血糖值的“葡萄糖负荷试验”所对应的标准值开展。然而，即便处于糖尿病发病前被认定为“正常”的血糖范围内，是否仍存在能进一步降低死亡风险的区间，此前尚不明确。为此，片桐教授等人运用自1986年以来持续针对岩手县大迫町（现花卷市）普通居民实施的追踪调查数据开展了长期探讨。该追踪调查围绕高血压及循环系统疾病展开，以4年一次的频率进行葡萄糖负荷试验。研究以糖耐量正常、平均年龄62岁的地区居民为对象，分析葡萄糖负荷试验中血糖值与寿命的关联。结果显示，葡萄糖摄入1小时后血糖值超过每分升170毫克（mg/dL）的组，在后续20年间的死亡率显著高于血糖值低于该数值的组（图4）。研究还显示，就死亡原因而言，动脉硬化与恶性肿瘤相关死亡亦有所增加。
图4 在调查开始时为健康者的人群当中，糖负荷试验后1小时血糖值超过170mg/dL的人群，与未达该数值的人群相比，20年后的生存率显著降低。
这个结果说明，餐后血糖值上升与动脉硬化及恶性肿瘤的发病之间可能存在共同机制，目前片桐教授等人正在研究以阐明该机制。此项研究有望为预防动脉硬化及恶性肿瘤、延长健康寿命提供支持，据信将带来巨大影响。
中年发福的原因之一或为神经细胞
运动中的能量来源机制也已阐明
除此之外，片桐教授的项目还逐步揭示了多种体内脏器和器官协同作用并调节代谢平衡的现象。随着年龄增长而感到难以瘦下来的人想必不在少数。其原因之一，或许就在于大脑神经细胞延伸出的突起长度。
在生物体内，存在一套“当体内脂肪蓄积时，脂肪细胞会分泌一种名为瘦素的激素来提升代谢量与脂肪燃烧量，并抑制食欲”的机制。瘦素作用于大脑下丘脑的神经细胞后，该神经细胞会分泌一种名为黑皮质素的分子，该分子被其他神经细胞上的黑皮质素4型受体（MC4R）蛋白接收后，便会起到促进代谢、抑制食欲的作用。
MC4R并非分布在整个神经细胞上，仅存在于神经细胞像天线一样向外延伸的“初级纤毛”表面。对此，名古屋大学研究生院医学系研究科的中村和弘教授等人已发现，大鼠体内带有MC4R的初级纤毛会随年龄增长逐渐缩短；通过基因编辑强制缩短初级纤毛后，大鼠的摄食量增加，体重与体脂率也有所增加（图5）。目前，团队正推进相关研究，探索能否通过给药延长初级纤毛。
图5 随着年龄增长，神经细胞延伸出的初级纤毛会缩短，机体对黑皮质素的敏感度下降，进而导致代谢量降低，同时摄食量增加。
此外，尽管运动被认为对于改善肥胖有效，团队还阐明了不同运动强度下机体对能量来源的差异化利用现象。肝脏内会发生一种从非碳水化合物物质中合成葡萄糖的“糖异生”反应。片桐教授等人通过小鼠实验发现，在慢跑低强度运动中，机体以脂肪组织来源的甘油为糖异生的原料；而在快跑高强度运动中，机体则以肌肉来源的乳酸为糖异生的原料。对这一机制的调控，有望助力开发出提升运动能力、改善肥胖、预防肌少症的新方法。对于老年人而言，维持肌肉量至关重要，因此聚焦肝脏的糖异生现象，有望助力开发出在维持肌肉的同时高效燃烧脂肪的运动疗法与运动辅助制剂。
迄今为止，片桐教授除了自己参与的合作研究之外，还作为项目主管充分施展了才干。他回顾道：“能够与日本顶尖研究学者组成的项目成员深入交流探讨，我深感荣幸；我也始终怀着强烈的使命感推进合作，包括将不同领域研究者的成果对接为项目内的合作研究等事宜。”
如今，为期10年的项目已过半，片桐教授充满干劲地表示，将在后半段的5年中活用这些合作，进一步完善AI与数理模型解析工作。“例如，我们正在开发糖负荷试验及血液循环的模拟器，目标是能够准确预测血糖值和胰岛素浓度的变化，并评估各脏器的代谢状态。”此外，着眼于研究的传承，他已任命3名项目参与者担任子项目主管。目前团队正举全员之力，为确保最终目标——“2050年实现糖尿病及伴发疾病的超早期发现与预防”——的实现，稳步推进各项工作。
（TEXT：岛田祥辅、PHOTO：岛本绘梨佳）
原文：JSTnews 2026年4月号
翻译：JST客观日本编辑部
