顺天堂大学研究生院医学研究科妇产科学的河村和弘教授与佐藤可野助教的研究团队，与香港大学医学部妇产科刘奎教授合作发表的研究成果称，治疗慢性肾病及慢性心力衰竭的药物“非奈利酮”对难治性不孕症——早发闭经具有疗效。临床研究证实，该药物能够激活早发闭经患者卵巢内残存的卵泡，并恢复卵泡发育。由于口服给药侵入性低，因此有望早日实现实用化。相关研究成果已发表在《Science》的2月5日刊上。
图1 口服非奈利酮治疗早发闭经不孕症（供图：顺天堂大学）
以往通过腹腔镜手术实施的卵泡活化疗法（IVA），此次开发出了对身体负担较小的口服药治疗方法。口服非奈利酮可缓解早发闭经患者卵巢间质的纤维化，激活原始卵泡与早期卵泡。由此，可催生出对激素药物卵巢刺激产生应答的窦状卵泡，有望实现体外受精治疗。
早发闭经是指女性在40岁之前，卵巢内残留卵泡因各种原因病理性减少，导致卵泡停止发育并出现闭经的疾病，约3.5%的女性会罹患此病。患者若想妊娠，需要借助他人提供的卵子。
此前，研究团队已成功开发出通过腹腔镜手术激活残存卵子、恢复卵泡发育的“卵泡活化疗法（IVA）”，并已投入临床应用。
但IVA疗法需要在全身麻醉下进行手术，侵入性较高是丞待解决的课题。
此次研究以开发负担较小的口服药物治疗方法为目标，对现有药物进行了筛选。研究团队针对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的1297种药物，利用自主开发的10日龄小鼠卵巢细胞，以可触发原始卵泡活化的Kit配体表达为指标，筛选了候选药物。已知原始卵泡通过mTOR通路，在与KITL蛋白结合后被激活。
结果获得了多种候选药物，从中进一步遴选出口服剂型、安全性高且药理特性明确的最终候选药物——“非奈利酮”。
非奈利酮为非类固醇选择性盐皮质激素受体拮抗剂，已被批准用于治疗合并2型糖尿病的慢性肾病及慢性心力衰竭。
研究团队在小鼠卵巢培养细胞中确认了其效果，并通过移植给供体小鼠，确认其可发育至窦状卵泡阶段。随后，以10-12月龄高龄小鼠作为卵巢功能衰退的早发闭经模型，在每周2次、连续3周口服给药后，确认到了次级卵泡与黄体数量增加。此外，对6月龄小鼠进行同样给药并使其交配后，其产仔数多于未给药组，同时，对卵子进行体外受精并观察成熟情况后未发现异常，4个月龄产仔行为等方面也未见异常。
为明确其作用机制，研究团队对10个月龄的高龄小鼠卵巢进行了单细胞RNA测序分析与细胞间相互作用分析，确认存在15种不同细胞群，且卵巢中胶原蛋白相关蛋白及细胞外基质蛋白量下降。结果表明，通过抑制纤维化可诱导卵泡发育。
在以卵巢功能减退、卵巢纤维化进展的14例早发闭经患者为对象进行的探索性临床试验中，所有病例均观察到卵巢发育，平均每名患者确认到5.7个窦状卵泡。其中13例患者接受了卵巢刺激，8例（已婚5人、未婚3人）共获得20个成熟卵泡。最终，3例未婚患者成功冷冻保存了成熟卵子，5例已婚患者冷冻保存了受精卵。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science
论文：Anti-fibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency
DOI：10.1126/science.adz4075
