东京科学大学石野史敏名誉教授、藤冈庆史（研究当时为该大学研究生院卓越博士生，现为理化学研究所特别研究员）以及东海大学金児-石野知子客座教授的研究团队，与山梨大学、日本国立研究开发法人理化学研究所共同发布成果称，发现逆转录病毒衍生基因Rtl8a、Rtl8b与成体期肥胖、运动能力下降、社交能力降低及抑郁样症状存在关联。该结论是通过分析双基因敲除（KO）小鼠而得到的。鉴于该小鼠的症状与普拉德-威利综合征（PWS）的后期症状特征高度相似，该疾病致病区域的靶点为人类Rtl8a基因，所以通过将KO小鼠用作模型小鼠，有望推动PWS发病机制研究和治疗药物开发的进程。相关研究成果已发表于国际学术期刊《Open Biology》的1月29日刊上。
图1：KO小鼠成体期出现的肥胖症状。图中为80周龄正常小鼠（上）与KO小鼠（下）（供图：东京科学大学）
图2：KO小鼠（右）前额叶皮层中的GABRB2蛋白质表达降低（供图：东京科学大学）
哺乳动物基因组中含有在进化过程中哺乳类祖先感染的病毒为来源的基因。这些基因经过突变后可作为具有新功能的基因被利用，参与多种生理现象。
来源于逆转录病毒的Rtl8a、Rtl8b、Rtl8c是在X染色体上形成基因簇的三个功能相似的同源基因，均为有胎盘哺乳动物的特异性基因，但这些基因的功能此前并不明确。
研究团队此前已发现，另一种病毒来源的哺乳动物特异性基因PEG10具有胎盘形成的必需功能。此外，研究团队还制备了Rtl8c敲除小鼠，但未观察到显著异常。
因此，此次研究团队制备了Rtl8a、Rtl8b双基因敲除小鼠（KO小鼠）并进一步进行解析。
结果显示，双基因敲除的KO小鼠自成体期开始出现肥胖症状，并表现出活动能力下降、社交能力降低及抑郁样行为等异常现象。
Rtl8a、Rtl8b蛋白在大脑前额叶皮层与下丘脑表达。研究认为KO小鼠的异常表现源于这些脑区的功能失调。
进一步对KO小鼠前额叶皮层进行基因分析发现，与神经疾病相关的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）受体GABRB2的表达水平降低。
PWS是日本政府指定的一种难治性疾病，多数病例为非遗传性，其发病机制为15号染色体的特定区域形成了母源二倍体。初期表现为发育迟缓，后期则会引发肥胖及特征性行为异常等。
近年，有研究显示，天使综合征（AS）患者体内存在Rtl8蛋白的过剩表达。目前已知AS的致病染色体区域与PWS相同，其原因是父源二倍体化或UBE3A基因突变发生突变。
Rtl8蛋白是UBE3A的作用靶点，因此可预测出PWS患者体内的Rtl8表达会降低。
鉴于KO小鼠的症状与PWS高度相似，而PWS的致病区域靶点为Rtl8a基因，因此KO小鼠有望作为PWS研究的模型小鼠使用。此前没有兼具PWS研究条件的模型小鼠。
石野名誉教授指出：“此前没有人考虑过Rtl8基因是人类PWS致病基因的可能性。但基于此次实验，我们认为这种可能性较高。今后，我们计划调查实际PWS患者体内是否存在Rtl8基因的突变或缺失。此外，那些曾被视为无用垃圾序列的病毒来源序列中，可能还存在其他与人类疾病相关的重要功能，我们期待展开进一步的探索。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Open Biology
论文：Targeting of retrovirus-derived Rtl8a/8b causes late-onset obesity, reduced social response and increased apathy-like behaviour
DOI：10.1098/rsob.240279
