针对免疫检查点抑制剂无效的恶性黑色素瘤，通过口服可以提高治疗效果的PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂1）抑制剂“TM5614”的药品Ⅲ期临床试验已在东北大学启动。TM5614为日本研发的药物，从探索、优化、非临床GLP试验、GMP合成和制剂化，再到I期～Ⅲ期试验（医生主导临床试验）所有流程均由东北大学研发完成。
恶性黑色素瘤在日本属于罕见疾病，发病率仅为每10万人1.5～2例，全国患者总数约5000人；而在美国，该病则是高发皮肤癌，发病率达每10万人21例，患者总数约141万人。
随着抗PD-1抗体“纳武利尤单抗”等免疫检查点抑制剂的问世，恶性黑色素瘤的治疗取得了重大进展。此外，抗CTLA-4抗体“伊匹木单抗”已经研发成功，能够提升原本20%左右的抗PD-1抗体单药客观缓解率的联合疗法也已经投入使用。然而，联合疗法因可能出现诱发自身免疫性疾病的严重副作用，停药发生率较单药治疗高出4倍，加之高昂的医疗费用问题，业界迫切希望开发出无副作用且能提高客观缓解率的口服药物。
在Ⅱ期医生主导临床试验中，使用PAI-1抑制剂TM5614对27例患者进行的治疗结果显示，治疗后第8周时的客观缓解率为25.9%（7例，其中1例完全缓解，6例部分缓解），包含病情稳定在内的疾病控制率达66.7%（基于PPS评估）。
Ⅱ期试验的主要评估指标联合用药第8周时的客观缓解率达到25.9%，这一结果显著超过了目前已获得许可的疗法——纳武利尤单抗＋伊匹木单抗联合用药的历史对照数据（客观缓解率13.5%）。值得关注的是，尽管该联合用药方案的周期很短，仅为两个月，其疗效却大幅超越了纳武利尤单抗＋伊匹木单抗联合疗法。而且，在纳武利尤单抗无效病例中，纳武利尤单抗与TM5614联合用药引发的7例严重副作用案例中仅2例肝功能障碍被认为与试验药物有潜在因果关系。这表明该疗法相较于纳武利尤单抗＋伊匹木单抗联合用药具有更高的安全性。
本次Ⅲ期临床试验是一项以124例无法根治切除的恶性黑色素瘤患者为对象，旨在验证纳武利尤单抗和TM5614联合用药有效性与安全性的随机、安慰剂对照、双盲、医生主导的临床试验，计划在东北大学医院等日本全国18家医疗机构（东北大学医院、札幌医科大学附属医院、弘前大学医学部附属医院、自治医科大学附属埼玉医疗中心、国立癌症研究中心东医院、国立癌症研究中心中央医院、癌症研究会有明医院、新潟县立癌症中心新潟医院、静冈县立静冈癌症中心、名古屋市立大学医院、筑波大学附属医院、岐阜大学医学部附属医院、岛根大学医学部附属医院、爱媛大学医学部附属医院、九州大学医院、九州癌症中心、熊本大学医院、鹿儿岛医疗中心）开展。
东北大学医院皮肤科副教授藤村卓（供图：科学新闻社）
研究负责人藤村卓副教授（东北大学医院皮肤科，见照片）就本次Ⅲ期临床试验的意义及未来规划表示：“试验药物TM5614是一款有望成为罕见癌症重要治疗药物的口服药物，并已于去年获得日本厚生劳动省认可的罕见病药品资质。我们很高兴能够以获取药品许可为目标启动Ⅲ期临床试验。本次试验是由众多日本皮肤科罕见癌症领域专家共同参与的大规模临床试验项目。在日本人群之中，能够在可能具有不同遗传背景的群体中进行药物有效性验证，这对于患者治疗也意义非凡。我们将按计划在未来一年半内完成患者招募，预计在三年后公布研究结果。我们期待TM5614与纳武利尤单抗联合疗法能够成为无法根治性切除的黑色素瘤的二线治疗药物，并作为标准治疗的一环在日本及全球范围内推广。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
