东海大学医学部的金儿（石野）知子客座教授与该校研究基础设施管理机构的石野史敏非常勤讲师（东京科学大学名誉教授）等人的研究团队发现，孤独症谱系障碍（ASD）致病基因的“RTL4（Retrotransposon Gag-like 4）”会在大脑的免疫细胞——小胶质细胞中表达，并会对在觉醒、注意力和适应新环境方面起重要作用的去甲肾上腺素（NA）做出反应出现增加。相关研究成果已发表在期刊《International Journal of Molecular Science》上。
研究团队在2015年曾发表报告称，缺失病毒来源的哺乳动物特异性基因“RTL4”的小鼠会表现出冲动性增强、对新环境的适应性降低、短期空间记忆减退等特征，并且其大脑前额叶皮质的NA含量恢复速度较慢。虽然出现的频率较低，但在ASD患者脑内发现了RTL4基因突变，所以它被认为是致病基因之一。然而，由于这种基因在大脑中的表达量极低，其在大脑中的实际作用长期以来一直不清楚。
此次，研究团队在东京科学大学难治疾病研究所未来基因组研究开发支援室的平冈洋一助教、铃木亨助教的支持下，制作了在RTL4基因后方连接编码荧光蛋白Venus的KI小鼠，详细分析了合成的RTL4CV蛋白在大脑中的表达部位及动态情况。
图1 RTL4-Venus融合蛋白在出生不久小鼠脑中的表达。照片为出生后20日龄的大脑，其中在下丘脑、中脑（照片未拍摄到的杏仁核、海马体中也有表达）中检测到较强表达。（供图：东海大学）
图2 RTL4-Venus融合蛋白的表达强度随着在脑室内投用模拟去甲肾上腺素作用的异丙肾上腺素而出现增加。（供图：东海大学）
图3 在小胶质细胞与星形胶质细胞的混合培养系统中，确认到小胶质细胞特异性RTL4-Venus融合蛋白的表达。绿色荧光显示的是生长于星形胶质细胞饲养细胞上的纺锤形小胶质细胞（左）及悬浮的圆形小胶质细胞（右）。（供图：东海大学）
使用具备仅提取Venus荧光功能的共聚焦激光显微镜进行观察证实,RTL4CV蛋白在下丘脑、中脑、杏仁核、海马体中均有表达。此外，研究还表明，通过向KI小鼠提供气味、声音、亮度等各种刺激，信号量出现增加并对模拟NA功能的异丙肾上腺素做出反应，会在大脑的免疫细胞——小胶质细胞中特异性表达。此前，小胶质细胞已被提示与多种精神疾病相关，但此次研究首次证实了小胶质细胞特异性基因参与了ASD的发病过程。
研究发现，在新生幼鼠识别母亲气味等适应新环境的时期，小胶质细胞会分泌对NA有反应性的RTL4蛋白。本研究揭示了导致ASD发病的RTL4蛋白在脑内的动态变化，向解明疾病作用机制迈出了重要一步，有望推动新型治疗药物的开发。
与ASD发病相关的重要脑功能基因利用了远古时期感染的逆转录病毒的DNA，这意味着病毒在很大程度上参与了包括人类在内的哺乳动物的进化过程。尽管人类基因组的遗传部分仅占1.5%，但像RTL/SIRH基因这样的内源性逆转录病毒基因却占了9%。这些基因长期以来未被纳入研究范围。此次研究表明可能存在大量病毒来源的未知基因，其中一部分可能参与了人类的进化。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：International Journal of Molecular Science
论文：RTL4, a Retrovirus-Derived Gene Implicated in Autism Spectrum Disorder, Is a Microglial Gene That Responds to Noradrenaline in the Postnatal Brain
DOI：10.3390/ijms252413738
