日本东京理科大学先进工学部生命系统工学科的吉田优教授、该大学院先进工学研究科研究生真野友希、安田贵裕、织本雅久等人组成的研究团队，成功实现了以2-叠氮丙烯酸酯为原料，在不使用高危险性重氮甲烷的前提下安全制备出高价值重氮酯的化学反应。研究证实，该反应可在温和条件下进行，且能在10毫摩尔规模下合成。该技术有望作为支撑医药品合成的基础技术得到应用。相关成果已发表在期刊《Angewandte Chemie International Edition》的4月20日刊上。
图1 本次开发的伴随叠氮向重氮（N₃-to-N₂）转化的Michael加成反应（供图：东京理科大学）
重氮乙酸酯衍生物是合成多种含氮化合物的重要化合物，在有机合成中广泛应用于偶极环加成反应、还原反应等。
然而，合成这类化合物包含使用危险的重氮甲烷等试剂的工序，开发安全、实用性更强的制备工艺一直是亟待解决的课题。同时，也一直需要利用稳定中间体将其拓展为新型反应形式的方法。
为此，研究团队基于将叠氮化合物作为稳定磷叠氮化合物加以利用的独特基础，探索了叠氮基的全新用途。研究人员重点研究了利用从2-叠氮丙烯酸酯生成的稳定磷叠氮中间体的性质。叠氮化合物是指具有由三个氮原子组成的叠氮基的化合物，其特点是反应性极高。
首先，研究团队使用一种名为Amphos的膦（含磷有机化合物），探讨了从2-叠氮丙烯酸酯形成磷叠氮中间体后，再加入硫醇进行反应的方案。
实验结果出乎预料，伴随着N-N键断裂的重氮酯生成与N-N键断裂同时迅速进行，表明发生了新的分子转化。这有望成为一种能够简便合成有用重氮乙酸酯衍生物的新反应。Michael加成反应是指硫醇、胺等亲核试剂加成到容易吸引电子的碳-碳双键上的反应。
此外，研究还证实，位阻大且电子丰富的膦适合该反应，其中Amphos最为有效。该反应可在温和条件下进行，并且在10毫摩尔规模上也取得了成功。
底物适用范围方面，研究确认除了可以使用一级和二级烷基硫醇、芳香族硫醇、保护半胱氨酸衍生物等硫醇类之外，还可以使用链状及环状的二级胺。研究还表明，该反应可拓展应用于氟西汀衍生物的合成。
另一方面，研究还发现根据官能团种类的不同存在一定限制，例如带有游离羧酸的脯氨酸无法得到目标产物。
解析其反应机制后确认，磷叠氮中间体的形成是驱动Michael加成和N-N键断裂的重要步骤。NMR检测显示，经Amphos处理后，磷叠氮中间体可稳定存在长达1小时，其强碱性是驱动反应活性的核心根源。
所得化合物可进行氧化、还原、铑催化反应、环加成等多种转化，研究还证实了可进一步拓展至烯胺酮、吲哚、吡唑等含氮杂环化合物。
发现叠氮的全新应用潜力
吉田教授表示：“本研究发现了叠氮的全新应用潜力。在研究过程中，虽然多次出现‘嗯，怎么得到了一个结构奇怪的产物’的情况，但每次我们都仔细剖析所发生的反应，谨慎地确定结构，最终在一定程度上阐明了全貌。利用稳定磷叠氮开展的化学研究领域尚属未开拓地带，通过挖掘其潜力，期待未来能发现更多样的新型转化反应”。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Angewandte Chemie International Edition
论文：Azide-to-Diazo Transformation Facilitated by Michael Addition via Phosphazide Formation
DOI：10.1002/anie.4448961
