科学研究 - AI×细胞是开发AI的关键——日本开发出细胞图像大数据超高速采集技术

东京大学研究生院理学系研究科化学专业的三上秀治助教和合田圭介教授等人，成功开发出了高品质细胞图像大规模采集技术——“虚拟固定荧光成像流式细胞术（Virtual-Freezing Fluorescence Imaging Flow Cytometry：VIFFI）”，这也是生物学和医学领域AI技术开发的关键。另外，作为实例，还利用深度学习验证了高精度细胞解析（AI×免疫学）。利用此次的研究成果，能从各种各样的细胞群（血液细胞、免疫细胞、癌细胞、干细胞、微生物、肠道细菌等）中提取庞大的信息加以利用，有望应用于AI×医疗、AI×新药开发及AI×智能细胞产业等（图1）。

图1：本研究的概念图

此次，通过开发与原来相比能以压倒性的高品质从细胞群中大规模采集数据的技术，可以最大限度发挥AI在生物学和医学领域的应用，有望在基础科学领域取得新发现以及提高各种生命工学领域的效率等。

研究背景与过程

近年来，利用AI从生物样本中提取信息的技术在生物学和医学领域受到了关注。利用AI可以使以前依赖人工和直觉的作业实现自动化，还能处理人类无法处理的庞大信息，因此有望为这些领域带来革命性的发展。不过，要想发挥AI的能力，需要有高品质的大规模数据让AI“学习”。但利用以往的技术，很难采集到这种高品质的大规模数据，所以无法充分发挥出AI原本的实力。该研究团队以前开发了从大规模的细胞群中采集显微镜图像的技术（2018年1月30日新闻发布），但仍存在成像速度越快图像越不清晰的问题，采集的数据无法让AI的能力得到充分发挥。

研究内容

本研究开发的“虚拟固定荧光成像流式细胞术”，能以远远高于原来的速度采集适合观察细胞的荧光显微镜的清晰图像（图2a、图2b）。

图2：本研究开发的虚拟固定荧光成像流式细胞术的概略

a. 新技术的模式图。通过用两个光扫描仪（控制光前进方向的装置）控制照射细胞的照明光和细胞发出的荧光的前进方向。即使细胞高速流动，也能固定到达相机的荧光光学图像。因此，为取得明亮图像即使延长曝光时间，也能获得清晰不模糊的图像。b. 新开发的装置的外观。c. 新开发技术的性能验证。利用白血病细胞验证了新开发技术的性能。左侧是利用普通荧光显微镜获得的图像。中间两图是为拍摄大量细胞，使细胞以每秒1米的速度在水中流动，并利用以往技术采集的图像。曝光时间过短的话，图像会很暗，曝光时间过长又会变模糊，因此获得的图像都不清晰。右侧是利用新开发的技术采集的图像。即使细胞以每秒1米的速度流动，也能采集到明亮清晰的图像。μm为微米。

本技术通过巧妙操纵激光等光线，抑制高速成像细胞时产生的图像模糊和拖尾现象，可以同时实现成像的高速性和图像的清晰度。具体来说，通过用两个光扫描仪（控制光前进方向的装置）控制照射细胞的照明光和细胞发出的荧光的前进方向。即使细胞高速流动，也能使荧光图像在相机上固定，并在接连拍摄流动细胞的同时，为每个细胞的成像确保足够的曝光时间。不采用该技术的话，曝光时间过短图像会变暗，曝光时间过长图像又会模糊，无论哪种情况都无法实现清晰的图像，而采用该技术能实现清晰的成像（图2c）。经验证，利用该技术能对以每秒1米的速度在流体中流动的各种细胞进行成像，并获得细胞内部的详细结构（图3）。

图3：利用此次开发的技术获得的各种细胞的清晰荧光显微镜图像

a. 白血病细胞的染色DNA。b. 酵母细胞（细胞壁可视化）。c. 衣藻（一种藻类。图像使体内的叶绿素实现可视化）。d. 肺癌细胞。红色表示细胞内部，绿色表示细胞表面，蓝色表示细胞核。e. 小鼠的白细胞。红色表示细胞外形，绿色表示细胞核。f. 眼虫（一种藻类）。绿色表示脂肪，红色表示叶绿素。所有图像都是在细胞以每秒1米的速度流动时成像的。μm为微米。

此外，作为AI×免疫学的具体实例，短时间内从约20,000个小鼠白细胞中逐一采集了清晰图像（图4a），并查清了各细胞内部结构的不同之处（图4b）。另外，利用AI还高精度（95％）识别出了不同条件下准备的白细胞群（图4c）。

图4：AI×免疫学实例

a.对小鼠的淋巴细胞和中性粒细胞（均为白细胞）逐一进行成像，分别获得约10,000张图像。从外形（红色）和内部细胞核形状（绿色）均非常清晰的图像中，清晰捕捉到了各白细胞的特征。b.详细分析细胞核的形状，使结构的单纯性实现数值化，捕捉其在细胞群内的分布。可以看出，不仅在淋巴细胞和中性粒细胞中的分布不同，在各个种类中均观察到分布区别。c.利用AI之一的深度学习解析了这些图像数据。通过t-SNE图自动分析图像的特征，使各细胞的相似程度实现可视化。2点之间的距离越近，细胞的图像越相似。淋巴细胞群和中性粒细胞群基本分离，达95％精度。