【OVERVIEW】在藻类的物质生产中，光的自遮挡效果带来的细胞密度上限，以及光能无法集中用于物质生产这两个问题，是藻类生产实用化的障碍。神户大学先端生物工学研究中心的莲沼诚久教授在解决这一课题时，发现了在维持二氧化碳（CO2）的吸收和代谢的状况下，让细胞停止分裂的细胞增殖控制因子。莲沼诚久教授正在尝试组合AI与代谢工程学加速藻类物质生产，同时实现实验操作的自动化。
莲沼 诚久
神户大学 先端生物工学研究中心 教授
2019年度起担任未来社会创造事业研究开发代表
从大量信息中提取特征
发现物质生产高产化因子
制作生物制品有使用酵母和霉菌的方法，但必须采购植物原料。收割培育出来的植物，加工成微生物容易使用的形状，之后才能进行生物的物质生产。这种做法的缺点是，这些前端处理会给环境增加负荷。如果使用微细藻类，就可以实现自身吸收的CO2的物质生产，不需要预处理和植物原料。需要的只是太阳光、水、CO2以及少量养分，能为高效率物质生产做出贡献。
但这种方法也存在着一定的问题。微细藻类利用光转换CO2，此时物质生产和细胞分裂联动，光能的利用效率较低。而且当细胞密度变大时，光会难以照射到每个细胞，导致出现代谢效率下降的遮蔽效果。挑战这些课题的，是担任未来社会创造事业“通过细胞分裂控制技术，培育物质生产特化型蓝藻以及应用于光合芳香族的生产”项目研究开发代表——神户大学先端生物工程研究中心的莲沼诚久教授。莲沼教授发现了能够在维持CO2吸收和代谢的状态下停止细胞分裂的细胞增殖控制因子，并在芳香族化合物的高效生产方面实现了世界最高水平的生产量。
为了实现社会应用，就需要进一步提高生产性，但此时又出现了新的课题。生产性虽然提高了，但藻类是生物，寿命有限。莲沼教授指出：“我希望最终能研究出长生不老，并且只专注于生产的物质生产特化型细胞。虽然这个理想听起来像痴人说梦，但如果能实现的话，将是一个巨大的转机。”
莲沼教授为了实现这个转机，开发了对生物体内包含的多种代谢物质的种类及数量进行全面代谢素解析的技术。其关键是能够精准高效处理庞大数据的系统。通过这种方式得到的结果可用于提高产量和生产效率的代谢途径设计，使高功能物质在更短时间内生产出来成为可能。
另外，莲沼教授还研究了实验操作的自动化。开发出了可以在一次实验中处理大量样本、提供正确数据的机器人系统，加速了对生命的理解。将处理庞大数据的技术与AI相结合是该系统的优势。莲沼教授笑道：“通过在代谢工程学中组合这些基础技术，可以更快地提取生物所表现的特征，也有助于发现物质生产的高生产化因子。”
汽水域中发现的藻类
储存的淀粉变成油脂
这种AI和生物结合的方法，在发现未知酶上也能发挥作用。镇痛药原料的苄基异喹啉生物碱（BIA）是从植物中提取的化合物，但由于需要大规模栽培和工业处理，造成了环境和经济上的负担。通过将植物遗传基因导入微生物中进行培养，可以有效发酵生产出BIA，但构成代谢途径的酶中的一部分还属于未知。莲沼教授等人建立了机器学习预测模型，成功发现了未知酶，同时实现了利用大肠杆菌的BIA生产（图1）。
图1 利用AI技术探索未知酶
构筑了由设计（Design）、构建（Build）、评价（Test）、学习（Learn）组成的DBTL工作流程。通过信息科学设计化学反应，通过基因工程制作重组酶，通过代谢工程评价酶功能，通过机器学习进行未知酶的探索。在研究中，通过将该流程与预测模型相结合，发现了生成阿片类镇痛药的前体化学物质（BIA）的酶。
此外，莲沼教授还从台湾的汽水域中单独分离出了微绿藻C莱茵衣藻ghlamydomonas sp.JSC4，这种藻类能通过光合作用固定CO2生产油脂。这种微绿藻的特征是，容易增殖，可蓄积大量淀粉，而且在蓄积淀粉时，如遭遇海水刺激，则会将淀粉转换为油脂。如果能够提高产量，那么微绿藻还有可能担负起生物燃料的生产。莲沼教授与量子科学技术研究开发机构量子束科学部门的佐藤胜也上席研究员等一起，开发了将微细藻类的碳资源由碳水化合物分配给油脂的方法。
由于这种新的单独分离藻类没有过往的知识积累，研究人员正通过照射离子束诱发突变，寻找有用生产种。最终在实验中找到了即使在明暗周期条件下也能大量生产油脂的绿藻变异株Chlamydomonassp.KOR1。通常，绿藻细胞内的淀粉在明期增加，在暗期分解减少，未完全分解的淀粉大多数都积累下来。另一方面，KOR1通过淀粉剪枝酶的破坏，非淀粉的另一种多糖类植物糖会在明期增加，在暗期被完全分解。
研究人员还发现在KOR1中，淀粉代谢途径和油脂合成途径的中间代谢物全面增加。莲沼教授解释了该成果的要点：“从这些发现中可以明确，作为由ISA1基因破坏导致的油脂生产提升的代谢机制是，植物糖原被迅速分解，碳资源通过中间代谢物被再分配到油脂生产中。”（图2）。
图2 将碳水化合物转化为油脂的微细藻类
油脂生产性微绿藻Chlamydomonas sp.电子显微镜照片（左）和淀粉剪枝酶基因被破坏形成的变异株的油脂生产模型（右）。分析结果表明，破坏ISA1基因造成的油脂生产提升的代谢机制是，植物糖原（碳水化合物）被分解，碳资源被再分配给油脂生产。
虽然AI和自动化的进步可以大幅缩短研究时间，但这并不意味着不需要人的工作。输入给AI的庞大数据，需要通过人进行的实验来积累。并且，输入什么样的数据，取决于研究人员的知识和经验，因此研究人员需要拥有广阔的见识。
莲沼教授表示：“对于今后的研究人员来说，拥有国际视野非常重要。我的研究室也会提供国际交流的机会，以便大家能够接触到各种各样的文化差异、习惯与知识，积极拓展大家的见识。”目前因为疫情，面对面的交流减少了，莲沼教授正在策划与海外研究人员召开在线研讨会，不仅是研究人员之间，还让学生能与海外的研究人员及学生加深交流。
通过与拥有多种背景的研究人员进行交流，会有新的发现和产生新的想法，再参与到国际研究项目之中，最终或许能与技术革新产生确实的联系。很明显，如果只是已有方法的延申，已经无法实现脱碳社会这个大目标了。莲沼教授将与新成长起来的年轻研究人员一道，不断追求能带来“转机”的技术。（TEXT：伊藤左知子、PHOTO：伊藤彰浩）
原文：JSTnews 2023年1月号
翻译编辑：JST客观日本编辑部
