导读：长期以来被誉为“梦寐以求的反应”——由甲烷合成甲醇终于获得成功，以此为契机，大阪大学研究生院药学研究科的井上豪教授等人组成联盟，进一步推进这种氧化反应的应用。来自不同领域的企业也纷纷加入联盟，应用范围呈现扩大趋势。尤其是该反应在用于解析蛋白质三维构造的“冷冻电子显微镜”样本制备方面引发了全世界的关注。这种“梦寐以求的反应”正在为所有产业带来技术创新。
井上 豪
大阪大学研究生院药学研究科 教授
2019年当选为OPERA领域总负责人
由甲烷合成甲醇
改写教科书的大发现
为在2050年实现二氧化碳实质排出量的净零排放碳中和，日本各行各业都面临着进一步的节能压力。在化工领域，加工原材料时有很多反应不在高温高压条件下就无法进行。如果能在常温常压下进行这些反应，就有助于大幅削减能源消耗，为此研究人员正在开发和探索新的催化剂及反应条件。
其中之一就是由甲烷合成甲醇的反应。目前，甲醇是通过源自天然气的一氧化碳与氢在约1000度的高温下发生反应来制造的。以往甲醇的主要用途为粘合剂、涂料、合成树脂、合成纤维和药品，近年来作为燃料电池的氢供给源也受到了瞩目。另外，将气态的甲烷和氢转换为液态的甲醇，还会使得运输和使用变得容易。因此，如果在常温常压环境下能够制造甲醇，那么甲醇就有可能成为加速氢能源社会发展的巨大原动力。
大久保 敬
大阪大学高等共创研究院 教授
2019年起担任OPERA研究课题2代表人
大阪大学高等共创研究院的大久保敬教授使用二氧化氯和光首次实现了此前被认为难以实现的、常温常压下由甲烷合成甲醇的氧化反应。OPERA“氧化控制共创联盟”打算以这种划时代的氧化剂为核心，有效进行各种反应，并促使产业化（图1）。担任OPERA领域总负责人的大阪大学研究生院药学研究科的井上豪教授介绍了这个氧化反应的影响力：“这个反应乍一看似乎很简单，此前有很多化学家挑战过但均未能获得成功，因而被誉为希望在21世纪内实现的一个‘梦寐以求的反应’。可以说这是一个改写教科书的大发现。”
图1：由甲烷制作甲醇的氧化反应
契机来自企业咨询
关键在于氧化剂与光的并用
这一重大发现来自一个发到大阪大学的咨询，现在日本的飞机和酒店在医生的指导下，用杀菌除臭剂来消除患者病患处异味，使用后发现病患处居然停止了恶化，所以希望能将这种除臭剂用作医药品。接到咨询的大久保教授刚开始半信半疑，经研究发现杀菌除臭剂的主要成分来自亚氯酸离子，在水中稳定存在的二氧化氯（ClO2）为活泼物质。
光化学专业的大久保教授在氧化条件下将该成分以二氧化氯气体的形式释放出来并照射光后发现，其化学结构发生了较大的变化，分离成了活性氧和氯自由基。大久保教授介绍说：“我忽然意识到，如果让它与甲烷发生反应的话，氯自由基可以从甲烷中带走一个氢原子，活性氧与其结合的话就能生成甲醇”。
但是，当在反应中使用有机溶剂时，高反应性的自由基会与溶剂发生反应，无法选择性地与甲烷反应。大久保教授在仅由碳和氟原子构成的全氟溶液中溶解甲烷形成的溶液，以及二氧化氯水溶液形成的双层溶液进行反应后发现，用60W LED灯泡向装有双层溶液的烧瓶照射数分钟后，甲烷与二氧化氯发生了反应，在常温常压下就很容易地生成了甲醇和甲酸（HCOOH，图2）。大久保介绍说：“最初我们得到了14％的甲醇和85％的甲酸。目前正在研究更有选择性地合成甲醇的条件”。
图2：只需向含有甲烷、空气和二氧化氯的双层溶液照射几分钟的光，即可合成甲醇和甲酸。
对此井上教授认为，如果利用二氧化氯和光照就能在常温常压下氧化各种物质，那么不仅可以应用于能源等工业领域，还可应用于医学和药学领域。他认为没有理由不利用这个重大发现来造福社会，于是与大久保教授以及大阪大学研究生院药学研究科的浅原时泰副教授（当时为高知工科大学特任讲师）一起设想了各种用途。井上笑着说：“其中还包括一些现在来看根本不可行的想法，但当时觉得这样也行，那样也行，梦想在不断扩大。”
三人的想法催生了去申请产学合作实现技术创新的OPERA项目。三人向潜在的联合研究企业提示了申请OPERA的想法后，对方欣然同意。“大阪大学一直在积极推进产学合作，设置了很多联合研究讲座，企业的研究员可以常驻大学开展联合研究等。地利人和我们都具备”。于是就启动了由井上领头的OPERA项目。
浅原 时泰
大阪大学 研究生院药学研究科 副教授
2019年成为OPERA研究课题2的分担者
在北海道开始验证实验
实现循环型奶农目标
OPERA建议以开发的核心技术为基础，扩大推进开放式创新的合作关系。与大阪大学签订了合作协议的北海道兴部町就是其中之一。兴部町位于鄂霍次克海沿岸，人口约3700人。该町以乳畜业和渔业为核心产业，共饲养了约1万1000头乳牛，相当于当地人口的3倍。大久保教授回忆道：“一切始于兴部町的硲一寿町长写给我的信。町长本来就是酪农，而且很注重环境问题，甚至查着字典读完了我写的英语论文。我被他的诚意所感动”。
兴部町认为处理每天产生的大量牛粪尿不仅是奶农自己的课题，也是整个町的课题，为了进行妥善处理，2016年开设了町营的燃气厂（图3）。燃气厂以粪尿发酵产生的生物燃气中所含的甲烷为燃料进行发电，并出售给北海道电力公司。然而，这座燃气厂只能处理相当于町内奶牛总数的5％，也就是560头牛产生的粪尿，而且用于发电的量也有限，因此兴部町就如何充分利用生物燃气中所含的甲烷向大久保教授发出了咨询。
图3：町营兴部北兴生物燃气厂（供图：北海道兴部町）
日本的甲醇年供应量约为100万吨，主要从中东和美国进口。另一方面，甲酸的年供应量约为1万吨，大部分从中国进口，主要在北海道地区用于作为牛饲料的牧草发酵、农业用液肥和机场等的融雪剂等。在推进氢能源社会的过程中，甲酸与甲醇一起作为氢原料和氢载体受到关注，但甲酸存在制造成本高的问题。
大久保估算了可以通过光氧化作用从生物燃气中生成的甲醇和甲酸的量，预测560头牛每年可生成80吨甲醇和400吨甲酸。如果北海道各地均设置燃气厂，那么全部135万头牛每年可生成甲醇20万吨，相当于日本年进口量的约20％。甲酸产量也达到100万吨，足以使日本成为出口国。迄今为止只是需要花费成本的粪便处理能产生利润，这对酪农来说也是一个很大的帮助。
兴部町的措施不仅是日本国内，还吸引了世界各地的考察团前来参观。据说还收到了将其应用于其他家畜及垃圾处理设施等的建议，大久保也感受到了该措施受到的高度关注。他坚定地表示：“如果今后各地都能建设小规模生物燃气厂，那么将更有希望实现可持续发展社会。最终目标希望能建立碳中和循环型乳畜业系统”（图4）。
图4：碳中和循环型奶农系统，其目标是不产生剩余生物燃气，充分利用之的循环型乳畜业。
还可应用于冷冻电子显微镜
简单的样本制备，实现高分辨率
生物化学专业的井上教授认为可以利用大久保教授的氧化反应来制备近年来经常用于蛋白质三维结构分析的冷冻电子显微镜样本。使用冷冻电子显微镜无需使生物分子结晶即可进行观察，虽然方便，但很难制备使蛋白质分散在薄冰中的样本，很多时候制备一枚样本就需要1个月左右的时间（图5）。此前开发过在样本下方铺设名为石墨烯的单层碳分子膜的方法，以及通过等离子体处理使石墨烯表面暂时亲水化，以提高石墨烯与蛋白质亲和性的技术，但稳定性不高，难以将蛋白质固定在不同的方向上。井上说：“石墨烯是一种稳定性非常高，很难发生化学反应的分子。我认为利用大久保教授开发的高活性光氧化反应，可以导入氧官能团，并与蛋白质直接结合”。
图5：以前制备冷冻电子显微镜样本时，需要将蛋白质分散在溶液中并封闭在薄冰里，寻找成形条件的过程需要将近1个月的时间。
作为项目负责人的浅原副教授回忆说，光氧化反应很难控制，探索最佳反应条件的过程非常困难，但经过反复试错，于2020年成功实现了石墨烯的光氧化。另外，还开发出了含有更容易与蛋白质结合的化合物的石墨烯薄膜。现在只需将含蛋白质分子的溶液滴在该薄膜上并进行清洗和冻结，蛋白质就可以朝上下左右各个方向固定，无需一个分子一个分子地重叠即可在石墨烯薄膜上整齐排列（图6）。浅原介绍说：“蛋白质在各个方向结合对结构分析至关重要。可以根据从各个方向拍摄的图像确定蛋白质的三维结构”。
图6：利用冷冻电子显微镜拍摄的GroEL蛋白质图像。与常规方法相比，利用固定化方法蛋白质可以均匀地附着在上面。拍摄的颗粒图像的有效性，常规方法约为20％，而固定化方法则高达约90％。（照片中的nm为纳米（10亿分之1米））
浅原副教授这样介绍取得的成果：“样本制备只需要10分钟，任何人都可以完成，比此前简单了很多。图像的焦点也很容易调整，进行三维结构分析所需的各个方向的分子可以一下子完成拍摄。拍摄的图像数量也大幅减少。由于效率太好，以至于数据的分析速度跟不上测量速度，不得不增设用于分析的电脑”。蛋白质的结构分析效率大幅提高还有助于缩短新药开发周期。今后还计划挑战开发更难进行三维结构分析的膜蛋白等的石墨烯片。
应用范围广泛
70家企业参与推进实用化
氧化控制共创联盟正以远远高于当初预期的速度不断实现目标。大阪大学还推进了与医学部、齿学部和药学部的医齿药合作等，关于通过OPERA开展研究的优点，井上教授表示：“通常情况下，大学教授大多都是根据自己的兴趣单独开展研究，但在OPERA这个产学合作平台上，朝着一个目标结成的团队共同研究社会需要解决的各种课题，产生了巨大的力量。OPERA能实现大学无法实现的社会应用。快节奏的交流带来愉悦的紧张感。参与的企业有6家，但合作开展社会应用的企业已经增至70家，我们也感受到责任的重大”。2020年11月还以对光氧化技术感兴趣的企业为中心成立了一般社团法人日本MA-T工业会。
大久保教授指出，企业之间的相互合作是成功的秘诀，他表示：“随着在各自的领域拥有优势的企业聚集到OPERA提出的目标下，推进了横向合作，感觉整个项目变得更具有一体感”。另外，浅原副教授表示，光氧化这颗应用范围广泛的种子已经成功发挥功效。他笑着说：“应用范围太广，光靠我们无法覆盖所有领域。有了这个联盟型OPERA，研究人员和企业可以不断参与进来扩大合作。每天都令人非常兴奋，大家都很喜欢各自的研究课题”。
大阪大学吹田校区建设的药学研究科教育研究大楼预定2022年4月竣工。今后打算以该教育研究大楼为基地，进一步大力发展OPERA的项目。井上教授等人今后将继续培育从一个化学反应衍生出来的巨大可能性，努力向实现可持续发展社会迈进。
文：JSTnews 2021年8月号
翻译编辑：JST客观日本编辑部
