【导言】2025年诺贝尔奖生理学或医学奖授予了大阪大学的坂口志文博士，化学奖授予京都大学的北川进博士。至此，日本自然科学领域的诺贝尔奖得主总数已达27人。进入21世纪后，日本获奖人数为21人，仅次于美国，居世界第二位。诺奖尽管显示了日本卓越的科研实力，近年来日本研究能力被指正在下，亟需出台强化学术研究的政策。坂口教授提出了保障研究经费的要求，北川教授提出了消除国内外薪酬差距、保障年轻研究者的科研时间及激励措施等诉求。接下来，如何将这些诉求付诸具体政策，值得关注。
2025年诺贝尔奖生理学或医学奖——坂口志文，发现调节性T细胞，为自身免疫疾病疗法开辟道路
2025年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予大阪大学免疫前沿研究中心的特任教授坂口志文博士、美国系统生物学研究院（Institute for Systems Biology, ISB）的玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）博士以及美国索诺玛生物治疗公司（Sonoma Biotherapeutics）的弗雷德·拉姆斯戴尔（Fred Ramsdell）博士。获奖理由是“关于外周免疫耐受的发现”。坂口教授是世界上首个发现对免疫自身耐受及免疫稳态至关重要的调节性T细胞的学者，在他之后，布伦科博士和拉姆斯戴尔博士发现的Foxp3基因，被证实能够控制调节性T细胞的发育。
【坂口志文】1951年1月出生。1976年毕业于京都大学医学部医学科，同年进入京都大学研究生院医学研究科博士课程，1977年退学。同年，任爱知县癌症中心研究所实验病理部门研修生。1980年成为京都大学医学部研修生。1983年在京都大学获得医学博士学位，同年赴约翰斯·霍普金斯大学任博士后研究员，1987年任斯坦福大学客座研究员，1989年任斯克里普斯研究所免疫学部副教授，1991年任加州大学圣地亚哥分校客座副教授。1995年任东京都老人综合研究所免疫病理部门部门长，1999年任京都大学再生医科学研究所教授，2007年升任该研究所所长，2011年任大阪大学免疫学前沿研究中心教授，2025年起任现职。（供图：科学新闻社）
坂口教授对自体免疫疾病机理产生兴趣，是在他从医学部毕业后的第二年，即1977年。当时他进入了京都大学的研究生院，但在博士课程中途，转而去往爱知县癌症中心做研修生。在那里他被西塚泰章博士发现的摘除新生小鼠胸腺（胸腺是免疫系统细胞生成的重要器官）后，会出现类似自身免疫疾病症状的研究所吸引。坂口教授回顾道：“正是因为当时选择了去爱知县癌症中心，才成就了现在的我。（读了西塚老师的论文后）我想如果深入研究这个方向，或许能触及全新的原理，获得与人类疾病相关的答案。”
实验中，向被摘除胸腺的小鼠体内注入正常小鼠的T细胞后，自身免疫症状便不再发生，于是坂口教授认为：在胸腺产生的T细胞中，可能包含着能够抑制免疫反应的细胞。此后，他通过反复实验，最终确定了一种可以通过CD25标识的细胞具有免疫抑制功能，这就是调节性T细胞。坂口教授于1995年发表了论文。起初，有研究者对这一概念持怀疑态度，但正因有了CD25这个明确的标识，其他研究者得以进行重复实验，逐渐获得了认可。
玛丽·E·布伦科博士以及弗雷德·拉姆斯戴尔博士于2001年发现，某个品系的自发免疫疾病小鼠，其体内的转录因子Foxp3基因存在突变，并证明人类该基因突变也会导致IPEX综合征（一种严重的自身免疫疾病）。
IPEX综合征的病理与摘除胸腺的小鼠所患的自身免疫疾病极为相似。因此，坂口教授开始对Foxp3进行研究，并通过对其机制的详细解析，确定了Foxp3是调节性T细胞的主控转录因子。2003年发表论文后，引起了巨大反响，许多研究者随之开始投身于免疫机制的研究。
坂口教授说道：“当时，抑制免疫的T细胞这个研究方向比较冷门，我们在研究经费等方面也曾经捉襟见肘。尽管如此，世界上仍有秉持相同想法的人在不断推进研究。我认为，我这次是代表他们获得了这份荣誉。”
虽然明确了是Foxp3蛋白决定前体细胞在胸腺中分化为T细胞，但又是什么在控制Foxp3本身的表达？通过研究表观基因组，坂口教授发现，在Foxp3开始表达之前，就已经发生了针对调节性T细胞的特异性表观遗传学变化。同时他也确认，一种被称为基因组组织者的Satb1蛋白在其中起了重要作用，并于2017年发表了相关论文。
如果能够从表观基因组阶段就调控调节性T细胞的生成，就不再需要强行诱导Foxp3表达，而是可以以更自然的方式增加或减少调节性T细胞的数量。坂口教授的发现成为了这一研究方向的开端。
在记者会上，坂口教授接到了时任日本文部科学大臣阿部俊子的电话。他在通话中明确指出：“我认为日本对基础科学的支持力度不足。与美国和中国相比，经费较少可能与经济规模有关，但与和日本GDP相当的德国相比，例如在免疫学领域，日本的研究经费只有德国的三分之一。” 为此他呼吁：“衷心希望政府今后能加强对基础研究的支持。”
坂口志文：癌症将不再是一种可怕的疾病
坂口教授展望未来时表示：“我过去一直致力于基础研究，今后，我希望也能推进一些能将研究成果与治疗方法结合起来的工作。例如，调节性T细胞能抑制免疫反应，所以增加其数量可用于治疗免疫病；而减少其数量则可增强免疫反应，可以应用于癌症治疗。目前的癌症免疫疗法多用于晚期癌症，因此效果不甚显著。然而，如果在癌症转移之前，也就是在癌症的初期，就通过增强免疫来预防转移，并在此基础上结合外科手术、放射治疗及药物治疗等，那么癌症就将不再是一种令人恐惧的疾病。”
对于年轻人，坂口教授寄予期望：“不限于科学领域，体育运动或其他任何事情都是如此，最重要的是能持续做自己真正想做的事情。在坚持的过程中，自然会看到新的发现，从而构建起属于自己的世界。从这个意义上说，我希望年轻人去追求自己的兴趣。当你坚持下去时，与社会的联系也会自然显现。我期待大家不仅在科学领域，在任何领域都能如此。”
科技担当大臣城内实寄语：坚持才能见成果
日本科学技术政策担当大臣城内实在坂口志文教授和北川进教授两位日本科学家获得诺贝尔奖之际表示：“这充分向世界展示日本研究水平之高，对我国及国民而言具有极大的鼓舞作用。同时，也能为肩负未来的年轻一代带来梦想和希望，并成为激励他们积极挑战新课题的重要契机。对于基础研究来说，长期、耐心且不间断的持续支持是极其重要的。政府将全力以赴，通过相关部门团结协作，确保研究人才的培养、研究环境的完善以及必要经费的持续保障，以促使优秀的科学技术创新成果持续涌现。必须让研究者能够安心开展具有挑战性的研究。我想强调的是：持续推进研究虽然需要相当长的时间，但往往会取得成果。此外，我也希望借此次获奖契机，研究什么样的环境和制度能够孕育出独创性的研究成果，并最终带来创新，以指导今后的科研政策和实践。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
