昭和医科大学药学研究科的宫崎拓郎教授等人的研究团队发现，肥胖引发的免疫细胞巨噬细胞剪接调控异常，在热量限制减重后仍会长期持续。研究发现，受肥胖“记忆”影响，巨噬细胞从死细胞中回收促脂肪分解物质、将其输送至脂肪细胞的功能下降，减重后仍难以瘦下来。该研究有望推动以脂肪组织巨噬细胞为靶点的新型肥胖疗法开发。相关研究成果已于8月27日发表于期刊《Science Translational Medicine》。
图1 研究概要（供图：昭和医科大学）
肥胖导致脂肪组织巨噬细胞中CWC22功能受损，进而引起选择性剪接重编程，其中一部分在减重后仍以“肥胖记忆”的形式持续存在。编码死细胞受体SR-BI的Scarb1在肥胖状态下也发生持续性的剪接重编程。肥胖相关的SR-BII异构体增加，促进其与SR-BI形成异源复合物，该复合物发生内质网相关降解（ERAD），从而导致细胞膜上的SR-BI水平降低，并使胞葬作用（efferocytosis，即对死细胞的摄取）受损。胞葬作用降低会减少从死细胞中回收的肌苷，这被认为可能导致脂肪分解减少。
肥胖是生活方式病的代表性危险因子，即便通过控制饮食、运动等方式暂时减轻体重，其效果也难以持续。既往戒烟研究发现，人体一旦发胖，体内细胞就会将这种状态以“记忆”的形式铭刻下来。
脂肪细胞中存在大量巨噬细胞，与脂肪组织的健康和疾病均密切相关。肥胖发生时，血液中的单核细胞会聚集至脂肪组织并转化为巨噬细胞。巨噬细胞存在多种类型，其中协助组织修复的一类巨噬细胞发挥着吞噬并清除衰老、死亡细胞的胞葬功能，但该功能如何参与肥胖及后续减重，此前一直不明确。
此前，该研究团队曾报告称，在动脉硬化病变中，CWC22蛋白调控巨噬细胞的剪接过程（从mRNA中提取所需信息的机制），影响脂质处理。
此次，研究团队探究了上述机制参与肥胖及后续减重的可能性。
研究团队给小鼠饲喂高脂饮食诱导肥胖后，换用低脂饮食进行减重实验，结果显示，脂肪组织巨噬细胞中CWC22的功能（核内转位）越低的个体，体重难以下降的趋势越明显。
研究团队制备了巨噬细胞Cwc22基因缺失小鼠，发现该缺失对肥胖的发生过程无影响，但会导致后续体重下降减慢，脂肪组织重量增加。
这类小鼠的脂肪组织中，死细胞及其团块的残留多于通常水平，巨噬细胞的死细胞清除功能（胞葬作用）下降。同时，Cwc22缺失还引发了选择性剪接重编。研究认为，当CWC22功能降低时，被称为SR-BII的蛋白质表达增多，细胞表面负责死细胞吞噬的SR-BI蛋白含量下降，导致胞葬功能减弱。
研究还发现，胞葬作用吞噬死细胞时，会回收具有促脂肪分解作用的肌苷。CWC22功能减弱的小鼠体内肌苷生成减少，脂肪分解受阻，进而导致体重难以下降。
此外，研究团队利用人工核酸（反义核酸）修正剪接异常后，小鼠的死细胞清除功能与肌苷生成得到恢复，肥胖后的减重效果得到促进。
研究团队还在人体中证实，肥胖程度（BMI）越高，CWC22和SR-BI的功能就越低。利用人类脂肪组织及血液来源的巨噬细胞开展实验显示，抑制这类物质的功能后，胞葬作用和肌苷生成会下降，由此证实人体中存在与小鼠相同的机制。
宫崎教授表示：“本次研究揭示了一旦发胖就难以瘦下来的一个重要原因。通过靶向这一过程，有望改善减重停滞与体重反弹的问题。此外，我们也在致力于开发对‘难瘦体质’进行客观量化的检测方法。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Science Translational Medicine
论文：Aberrant alternative splicing memorized in adipose tissue macrophages impedes efferocytosis during post-obesity weight loss
DOI：10.1126/scitranslmed.adv0221
