自然界有机化合物中，clovane型萜类化合物因具有抗炎作用与神经保护作用等有用的生物活性，一直作为药物候选而受到关注。其中，近年来从珊瑚中发现的Rumphellclovane E、Sarinfacetamides A和B等化合物，因具有含大量氧和氮等元素的复杂结构（高度氧化骨架），一直被认为难以通过既有方法来实现合成。
日本东北大学研究生院药学研究科的二宫大悟（博士研究生）、长泽翔太助教、岩渊好治教授等人的研究团队，以精密设计的通用中间体为起点，成功合成出了三种天然产物和人工衍生物（人工改变结构的类似化合物），由此开辟了高效自由合成高氧化clovane型萜类化合物群的全新策略。由此，以clovane型萜类化合物为核心的低分子药物的研发被寄予厚望。相关研究成果已发表在期刊《Chemical Science》的网络版上。
图1. clovane型萜类化合物（供图：东北大学）
本次研究独立设计的通用中间体，可利用廉价市售的二氢香芹酮化合物合成。研究团队通过连续进行迈克尔反应与醛醇反应这两种化学反应，在精密控制分子立体构型的同时，成功一次性构建出了化合物的骨架。该反应原本需使用安全操作困难的丙烯醛，但研究团队此次开发出了丙烯醛的安全等效物，并使用它实现了安全反应。
借助该方法，仅通过5步反应即可大量制备出通用中间体。此外，通过变换起始原料，还能够分别制备出具有左手和右手般镜像关系的、被称为“对映异构体”的通用中间体。
研究团队基于该通用中间体，成功合成了三种天然来源化合物与人工衍生物。通用中间体骨架上的氧原子排布经过巧妙设计，以便能够轻松转换结构，同时为了易于导入作为Sarinfacetamides A和B特征的、被称为“侧链”的分支部分，通用中间体也做了相应设计。
研究团队首先进行骨架上的结构转换合成了Rumphellclovane E。随后利用化合物的一部分——烯酮结构引入侧链，成功实现了Sarinfacetamides A和B以及人工衍生物的合成。
本次研究确立了一种高效、灵活合成高度氧化的clovane型萜类化合物的新制备策略。该策略不仅适用于已知的天然产物及其衍生物，也可应用于未来可能被发现的新的clovane型萜类化合物。事实上，已有其他团队的既往研究显示，自然界中可能存在迄今尚未被发现、结构多样化的clovane型萜类化合物。此次确立的策略，即便在此类未知的天然产物将来被发现之际，也能成为支撑其快速合成、生物活性评估及药物研发的基础。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Chemical Science
论文：Unified Approach to Highly Functionalized Clovane-type Terpenoids: Enantiocontrolled Total Synthesis of Rumphellclovane E, Sarinfacetamides A and B
DOI：10.1039/D5SC04197J
