6月11日，福井大学医学系部门医学领域生命信息医科学讲座药理学的青木耕史教授等人的研究团队宣布，已明确在肠道上皮细胞中特异性发挥作用的转录因子CDX1与CDX2会协同抑制大肠癌的恶化。小鼠实验证实抑制这两个基因的表达会导致大肠癌的恶化并增加癌症干细胞特性。该成果有望推动新型的大肠癌治疗药物的开发。相关研究成果已发表在期刊《Cell Death & Disease》的5月21日刊上。
图1：研究的主要成果。CDX1和CDX2通过β-catenin对PAF1复合体的抑制，来抑制大肠癌的恶化和癌症干细胞。
根据日本2020年的统计，日本的大肠癌新发病例在各类癌症中人数最多，约达15万人，每年约有5万人死亡。
超过80%的大肠癌以APC基因的突变为起点，由面向肠道内腔的黏膜上皮细胞中形成的良性肿瘤（息肉）逐步进展为恶性肿瘤（癌）。APC基因的突变会通过增加β-连环蛋白（β-catenin）的量，诱导产生癌症干细胞的基因群的表达。
此前，研究团队已于2024年阐明了β-连环蛋白会以PAF1复合体等物质为媒介激活将DNA转录为mRNA的酶——RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ)，从而诱导癌症干细胞相关基因群的表达。
此外，有报告指出，特异性地存在于小肠和大肠的上皮细胞中、对其发育和稳态维持不可或缺的转录因子CDX1、CDX2可能参与了癌症的恶化过程。但其作用机制尚未探明。
对此，研究团队调查了CDX1和CDX2对癌症的影响。
研究中使用了在APC基因中引入突变、会在小肠及大肠中形成肿瘤的肿瘤模型小鼠。
首先，当抑制CDX1基因时，小肠中的肿瘤发生了恶化，但大肠中的肿瘤并未恶化。而当同时抑制CDX1和CDX2这两个基因时，大肠中的肿瘤也发生了恶化。这表明CDX1/2具有抑制大肠癌恶化的作用。
由于CDX1和CDX2是氨基酸序列及靶基因几乎完全相同的转录因子，因此研究团队推测是基因抑制所导致的表达量减少产生了作用。
为了解析这一机制，研究团队在培养细胞中全面分析了受CDX1基因或CDX2基因控制的基因。
结果表明，这些基因的表达会抑制多个参与癌症干细胞功能的基因。研究证实，这两个基因的表达能够分别降低作为癌症干细胞标志物的CD44分子及LGR5基因的表达，并且抑制肿瘤类器官的增殖。
此外，研究团队通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）技术，调查了CDX1/2基因结合的DNA区域。
研究结果明确了上述两种转录因子与深度参与癌症干细胞特性的LGR5基因的染色体结合。CDX1/2被认为会直接控制癌症干细胞特性相关基因的表达。
研究团队还分析了CDX1/2如何参与RNA聚合酶Ⅱ的激活过程。
结果显示，CDX1/2通过两种因子的协同作用，抑制了由β-连环蛋白经PAF1复合体介导的RNA聚合酶Ⅱ的激活。
尽管以抑制β-连环蛋白为导向的药物研发已在全球范围内进行了约20年，但尚未取得成功。若能找到大肠癌的新靶点，则有望推动药物研发的进展。
青木教授表示：“在本次研究中，我们了解到CDX1和CDX2在RNA聚合酶Ⅱ的激活过程中会发挥了癌细胞抑制作用，但这一基本过程，是与β-连环蛋白，还是与形成PAF1复合体的6种因子中的哪一种相关，目前尚不明确。今后如果能通过分析阐明抑制机制，我认为或许能以此为启发，为大肠癌的治疗药物开发做出贡献。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell Death & Disease
论文：CDX1 and CDX2 suppress colon cancer stemness by inhibiting β-catenin-facilitated formation of the Pol II-DSIF-PAF1C complex
DOI：10.1109/ACCESS.2025.3568510
