东京慈惠会医科大学肾脏与高血压内科的松井贤治助教、横尾隆教授、山中修一郎助教等组成的研究团队宣布，通过将人工诱导细胞凋亡技术应用于动物模型，成功开发出了选择性清除器官形成初期的前体细胞再现慢性肾脏病（CKD）病态的肾功能不全模型小鼠。这一成果有望为解明CKD的发病机理及开发新疗法做出贡献。相关研究成果已发表在国际学术期刊《Nature Communications》的3月15日刊上。
图1 研究概要（供图：东京慈惠会医科大学）
CKD是一类随着病情加重需要透析或肾移植的疾病，日本国内据估计有1330万名患者。此前，从胎儿期发病的肾功能不全模型小鼠制作尤为困难，成为研究的一大难题。此次，研究团队成功开发出了将人工诱导细胞死亡系统“诱导型Caspase9（iCaspase9）”导入小鼠体内的Six2-ATTAC9小鼠。
具体而言，本次研究聚焦于内源性细胞凋亡通路的主要执行因子Caspase9，通过导入能与人工合成诱导剂结合的iCaspase9，成功实现了随诱导剂施用激活细胞凋亡通路、选择性诱导Six2阳性肾单位前体细胞凋亡的目标。肾单位是负责过滤血液生成尿液的功能性结构，肾脏疾病中该结构会遭到破坏。
诱导剂施用后，iCaspase9发生二聚化并激活，Six2阳性肾单位前体细胞被清除。该系统运作需要较高的iCaspase9表达水平，但通过联合使用具有细胞凋亡抑制作用的XIAP抑制剂，即使在iCaspase9表达较低的细胞或实体器官状态等细胞凋亡抗性较高的情况下，仍能引发细胞凋亡。
与既往细胞清除方法相比，该技术在速度和去除率等方面表现优异，通过向妊娠母体施用诱导剂，成功使胎鼠肾单位前体细胞数量减少并诱发肾功能不全。
通过延迟诱导剂的施用时间可使肾功能不全程度减轻，实现对肾功能不全严重程度的调控。在妊娠第13.5天施用诱导剂的胎鼠出生后仍能存活，可对慢性肾功能障碍进行详细观察。该小鼠表现出与人类CKD患者相同的肾小球肿大及硬化、间质纤维化、炎症细胞浸润等特征，将成为解明CKD进展机制的有用模型。
此外，研究团队从该胎鼠肾脏中去除肾单位前体细胞，并注入人iPS细胞来源的前体细胞，从而成功制备了整合人肾组织的嵌合肾脏。
研究还首次在动物模型中证实，相较于细胞离散状态，实体器官表现出更强的细胞凋亡抗性。
山中助教表示：“在按照身体设计图构建器官时，仅去除特定细胞曾被视为极难实现的任务。此次我们成功为目标细胞嵌入了‘主动消失’的特殊开关，并使其发挥作用。借此可随意减少肾脏重要部件（肾单位）的数量，使在实验室中详细研究病变肾脏成为可能。期待这项技术能为未来肾脏疾病治疗及新肾脏构建研究（如再生医疗等）提供帮助。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Caspase 9-induced apoptosis enables efficient fetal cell ablation and disease modeling
DOI：10.1038/s41467-025-57795-6
