β-淀粉样蛋白（Aβ）自发聚集成纤维状的过程（纤维化）是阿尔茨海默病（AD）发病的关键。迄今为止，已有研究报告明确了Aβ纤维的多种结构类型，但与家族性阿尔茨海默病相关的突变型Aβ的纤维结构，仍有很多问题未被解明。已知，被称为Tottori型的家族性突变，是通过用天冬酰胺（N）取代位于Aβ的N末端区域的天冬氨酸7号（D7）从而表现出异于寻常的聚集行为的。这种突变型在地面条件下难以形成形状规则的淀粉样纤维，而是会变成无序的不规则聚集体，因此传统方法难以进行结构分析。
以大学共同利用机关法人自然科学研究机构生命创成研究中心（ExCELLS）的加藤晃一教授等人为核心的研究团队，利用国际空间站“希望”号日本实验舱的微重力环境，首次在全球范围内成功实现了对会引发生成无法解析聚集体的Totori型（D7N突变）的纤维形成过程及其结构分析。相关研究成果已发表在《ACS Chemical Neuroscience》期刊上。
图：（左）Tottori型β-淀粉样蛋白的集合形态。在地面上会形成无序的聚集体，而在微重力下则可观测到纤维状连接的形成；（右）在微重力下形成的Tottori型淀粉样蛋白纤维状结构（核心结构）。研究表明，N末端区域呈灵活状态、未形成稳定且有序的结构。（图像版权：Credit: National Institutes of Natural Sciences (NINS)，License: Original content，Restriction: None)
在地面环境下，不规则聚集体优先形成，这使得结构分析变得困难的Tottori型Aβ40，在微重力环境下不规则聚集受到抑制，从而促进了高效的纤维化。由此，使得使用冷冻电子显微镜进行详细的结构分析成为可能。
研究人员在获得的纤维结构中，确认了N末端区域呈灵活状态、未形成稳定且有序的结构，预示D7N变异导致野生型Aβ中N末端核心结构的稳定化机制丧失。这种变异可能是通过电荷平衡的变化和疏水性的增加，促进了不规则的聚集，从而阻碍了纤维化连接。
然而，在微重力环境中，因重力引起的对流和沉降被抑制，限制了不规则聚集的发生，形成了结构趋于一致且高品质的纤维。
该研究成果不仅为揭示Aβ纤维形成过程中的“自由能地形”提供了新的视角，还有望为揭示家族性阿尔茨海默病的分子机制，以及未来诊断和治疗靶点的开发做出贡献。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：ACS Chemical Neuroscience
论文：Microgravity-Assisted Exploration of the Conformational Space of Amyloid β Affected by Tottori Type Familial Mutation D7N
DOI：10.1021/acschemneuro.5c00217
