科学研究 - 【人物】日本现代生物学的领军人物——森和俊

我们经常用“温室里的花朵”来形容一个人养尊处优、经不起一点考验或挫折。养尊处优也许并不等同于禁不起考验，但是从科学的角度来说，从没有经历过风吹雨打的植物是难以应对自然环境中的恶劣条件的。人类生活环境过于洁净就无法建立健康的免疫系统，整天窝在室内不接触阳光则无法获得足够的维生素D，没有适量的运动就无法打造健美的肌肉——人类如果不适当地与外界保持接触或者完全不接触的话，不建立起一个可以调节的应对系统，经常性地接受外来不利因素的挑战，就无法在生命的进化过程中获得必要的能力。换句话说，适当的应激能让细胞更加健康，而不适当（持久过度）的应激能导致细胞不正常死亡，从而导致各种疾病发生。现代医学研究证明人体细胞内有很多种应激系统，而内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）是其中比较重要的一种。很多广为人知的人类疾病，都与这种发生在细胞内的现象有关。

内质网（Endoplasmic reticulum）经常被比喻为负责对细胞内蛋白质进行翻译后修饰折叠的工厂，细胞内大约三成的蛋白质都要经过内质网，在内质网内被分类之后再运输到指定的地方。在从内质网中释放之前，所有的蛋白质都必须折叠成正确的三维结构。当未折叠成正确的三维结构的蛋白质在内质网中积累，导致细胞产生的不良效应(应激)就是内质网应激。由于内质网应激会干扰细胞的正常生理功能，所以细胞有一种机制来避免干扰，维持稳定状态。细胞对内质网应激的反应称为未折叠蛋白反应(Unfolded protein response UPR，又称异常蛋白反应)，这些信息是由内质网应激的信号传递的。当变性蛋白积累过多，未折叠蛋白反应的强度超过细胞的避免功能时，就会诱发细胞死亡（凋亡），这被认为是神经退行性疾病等各种疾病的原因。

难治性疾病之一的成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，又名脆骨病）就与内质网应激有关，在日本约有6000名患者。该病是由于重要的骨基质蛋白I型胶原(type I collagen)编码基因及其代谢相关基因突变引起的，主要特征表现为骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折，这类患者经常被俗称为“玻璃娃娃”。与内质网应激有关的常见疾病还有糖尿病。因为胰腺细胞产生胰岛素调节血液中的糖分，而当异常的蛋白质积聚在胰腺细胞中时，胰腺细胞就会死亡，从而导致糖尿病。此外像阿尔茨海默病、帕金森病等神经疾病，也是由于大脑神经细胞中的异常蛋白积累而导致细胞死亡。综合以上原因，目前已开发出多种用于检测和监测内质网应激的研究工具，并且针对内质网的药物研发及应用前景也十分广阔。这项先驱性研究的开拓者之一就是日本分子生物学家、京都大学教授森和俊。

京都大学森和俊教授（图片出自京都大学官网）

森和俊于1958年出生在一个面向濑户内海的小镇——冈山县仓敷市。年幼的他痴迷于《铁臂阿童木》等动画片，并由此对科学产生了浓厚的兴趣，从小就梦想着成为一名 "博士"。进入小学之后，他在算术和科学方面表现优异，并且好奇心很强，热衷于阅读报纸上的科学文章。在进入初中之后，当时的粒子物理学正在经历着显著的发展，当他了解到汤川秀树博士（诺贝尔物理学奖获奖者）等人取得的成就之后，他开始萌生了想去京都大学理学院学习物理学的想法，并且希望毕业后进入学术界，成为大学的物理学教授，而不是在公司工作。

为了考上京都大学理学院，他在高中时期非常努力学习，但是成绩并不是很理想。为了进入京都大学，他选择了相对难度稍低的工学院合成化学科（因为在石油危机之后，化学系并不受欢迎），并且被录取了。他曾经很讨厌学习生物学，觉得和物理、化学不同，没有明确的规律，以为生物学只是一门死记硬背的学科。1977年，大学一年级的他迎来了人生的重要转折点。有一天他在报纸上阅读了利根川进博士（1987年诺贝尔奖获奖者）的研究成果，该成果揭示了“从大肠杆菌到人类的遗传信息的互通性”，分子生物学的出现让他感到极度震惊。为了学习生物学，他在大学二年级的时候提交了转入药学院的申请，包括他在内一共有7名申请者，但是只有他被药学院制药化学科录取了，从此开启了在生物化学领域的研究生涯。之后的研究内容非常有趣，就像他儿时梦想一样，他沉浸在研究中并顺利进入博士课程。

虽然研究进展顺利，但当时日本的大学存在“僧多粥少”的问题，即便是取得了博士学位，也需要等待多年才能进入大学从事专职工作，在等待期间不得不靠打零工维持生活。虽然通过导师的介绍，他可以很顺利地进入制药公司工作，但是他不想自己的梦想，恰好在1985年，应已成为岐阜药科大学教授的林博士邀请，他转身成为了岐阜药科大学的专职助教。之所谓“塞翁失马焉知非福”，虽然他有幸获得了很多人梦寐以求的大学专职助教的职位，并且在1987年获得了京都大学药学博士的学位，但当时在导师指导下进行的生物化学研究的前景看起来并不乐观，所以他想挑战一下分子生物学这个前沿领域的研究。

比起失败后的害怕，他更害怕将来的后悔，森和俊决定辞去稳定的工作，去美国留学。1989年4月，他不顾周围人的劝告，和前年刚结婚的妻子一起前往美国，在德克萨斯大学开展研究工作，之后不久他就遇到了研究生涯的主题--内质网应激反应的现象。为了弄清发生在人体中的现象，他首先决定弄清发生在出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae，又称酿酒酵母）中的这种现象。因为出芽酵母与同为真核生物的动植物细胞具有很多相同的结构，并且容易培养，酵母常被用作研究真核生物的模式生物，也是目前被人们了解最多的生物之一。在人体中重要的蛋白质很多都是在酵母中先被发现其同源物的，其中包括有关细胞周期的信号蛋白和蛋白质加工酶等。他在忘我地研究过程中发现了IRE1（肌醇需求蛋白1），它一种可以作为传感器检测细胞中异常蛋白质的分子，这是一个突破性的成就。然而就在他准备对IRE1的功能进行详细研究并整理成论文时，意外发现在美国著名的科学杂志《细胞》上已经刊登了沃尔特教授撰写的关于IRE1的论文，他的心情一下子就跌入低谷。然而在仔细该论文之后，他发现沃尔特教授只是说发现了IRE1，并没有提到关于它的功能。在沮丧之余，他提交了一篇关于IRE1的详细论文，两个月后，这篇论文同样被发表在《细胞》杂志上。

IRE1是位于内质网表面的跨膜受体激酶，可启动未折叠的蛋白反应途径（图片出自 Cell Reports ）

　 1993年，森和俊回到日本，在京都HSP研究所继续进行未折叠蛋白反应的研究，1996年，他发现了HAC1（转录因子），这是一种可以可进入细胞核调节未折叠蛋白反应相关基因表达的分子，当异常蛋白质被传感器分子感知时，会对其进行处理的物质。这是推进分子生物学领域研究的重要成果。在投稿后收到该杂志回复说应该详细调查其机制。与此同时，他的竞争对手沃尔特教授也发表了关于HAC1的论文。这一次沃尔特教授不仅提到了HAC1的发现，还描述了它的机制。但是他认为沃尔特教授的论文中HAC1的机制是错误的。但因为当时沃尔特教授是分子生物学方面的权威，而且又是发表在著名的科学杂志《细胞》上、所以当他提出这个问题时，气氛不是很融洽。然而，沃尔特教授很快就意识到实验结果是错误的，并亲自发表论文予以纠正。森和俊也写了一篇论文详细阐述了自己的理论，这个理论现已被确定为正确的理论。

IRE1途径是组成UPR的途径之一。IRE1是一种跨膜蛋白，当过量的未折叠蛋白在ER中积累时，它会启动UPR。激活后，IRE-1会剪接位于细胞质中的mRNA以产生蛋白质XPB1，该转录因子会传播到细胞核，从而上调UPR目标基因，该基因编码多种蛋白质，从而减少ER中未折叠蛋白质的负荷。（图片出自 PANS）

1999年森和俊在京都大学大学院生命科学研究科担任助教，并于2003年成为京都大学院理学研究科教授，这正是他一直向往的职位。他在回顾自己的研究历程时说：“沃尔特教授是一位杰出的科学家。我们曾经斗得针锋相对，但现在我们一见如故，互相拥抱。”2014年9月，时年56岁的森和俊教授和沃尔特教授一起获得了美国最负盛名的医学奖——阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖（英文名：Albert Lasker Award for Basic Medical Research），该奖项被称为通往诺贝尔奖的大门。除了此项大奖之外，两人还一起获得了四项国际大奖。