随着现代经济的发展、人们生活水平的日益提高，高脂血症（hyperlipidemia）的发病率在逐年增加，关于高脂血症的治疗一直是人们关注的话题。目前在全世界范围内最常用的治疗药物就是他汀类药物（其中代表药物有：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀），每天约有4000万患者服用该类药物。

他汀类药物分子式（出处 zhuanlan.zhihu.com/p/31242854）

他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂的总称，可有效降低血液中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的水平。如果服药适量，可以减少心脏病和中风等疾病的风险。

那么大名鼎鼎的他汀类药物是如何发明的呢？这还要从“默默无闻”的应用微生物学专家远藤章教授说起。

远藤章（图片出自m3.com）

远藤章在1933年出生于秋田县下乡村(现在的秋田县由利本庄市东由利)，在善于治病疗伤的祖父及善于务农的父亲的影响下长大。他少年时期开始就对家里附近山里发现的食用菌产生了兴趣，高中时他用毒蝇口蘑（学名Tricholoma muscarium，含有鹅膏蕈氨酸/Ibotenic acid和白蘑酸/tricholoma acid）做实验，证实了其能毒死苍蝇但对人类无害而且味道鲜美的原因。 后来在东北大学农学系就读时，他被1945年的诺贝尔生理和医学奖的获得者、苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）的传记所吸引，这是他第一次接触到应用微生物学。

1960年远藤章在无菌室中进行真菌实验(图片出自医学书院网站)

1957年毕业后，为了寻求能够研究微生物学的环境，远藤章加入了三共株式会社（2005年8月与第一制药株式会社合并成为了现在的第一三共株式会社，以下简称“三共”）。第二年，他发现了一种能产生大量果胶降解酶的真菌，这种酶可以用于澄清果汁和果酒，并成功地精简了生产工艺。 在接下来的几年里，他一直致力于果胶酶的研究，并在1966年获得了东北大学的农业博士学位。为了表彰远藤章的贡献，三共决定资助他出国留学两年，他选择了“脂质”作为研究主题，并在1966年9月作为博士后研究员进入美国叶史瓦大学爱因斯坦医学院分子生物学系进修。

在当时的美国，心肌梗死是首要死因。 与脂肪饮食相关的肥胖和高脂血症(血脂异常)是危险因素，但当时还没有有效的药物来降低胆固醇和甘油三酯。虽然在上世纪50年代开发了胆固醇合成抑制剂，但因副作用而停产和被召回，所以胆固醇合成抑制剂被认为危险性极高、之后在60年代末开发的几种降脂药也因为有严重的副作用或效果不佳，所以没有被广泛使用。当时人们迫切需要的是一种能够安全有效地降低血液中脂质浓度的药物。

虽然远藤章在留学期间主要从事基础研究，但当他接触到开发降胆固醇药物的课题、并获知其他研究人员已经证明HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，他开始关注世界各地相关的研究动向。他猜想在微生物中有一种抑制HMG-CoA还原酶的物质，可以降低血液中的胆固醇水平。

1968年8月留学结束后远藤章返回三共，并于1971年开始了对HMG-CoA还原酶抑制剂的探索性研究。放线菌(Streptomyces sp)是当时的微生物探索研究的主流，包括链霉素在内的上百种抗生素已经被发现，但他却避开了从未在食品中使用过的放线菌，而是把目光投向了霉菌和蘑菇。

桔青霉（Penicillium citrinum Pen-51）(图片出自医学书院网站)

远藤章把探索研究的时间限定为两年，在这两年里研究了大约6000个真菌。 在研究过程中，从京都一家大米店的白米中分离出的桔青霉（Penicillium citrinum Pen-51）的培养基中提取并纯化了活性物质ML-236B。ML-236B的胆固醇合成抑制活性非常高，其分子结构与HMG-CoA还原酶反应产物甲维尼龙酸（甲维尼龙酸）相似。但在随后的研究中遭遇到意想不到的障碍。虽然ML-236B在试管中显示出强大的降胆固醇作用，但给年轻健康的大鼠服用时，完全没有显示效果。 因此三共决定停止ML-236B的研发。

康帕丁的结晶（图片出自m3.com）

但是远藤章对“在老鼠身上无效的东西，放在人类身上也无效”这个传统观念表示了质疑，认为该物质可能对胆固醇水平高的其他动物和人类是有效的。为此他与三共里的一位正在用产卵母鸡进行其他实验的兽医联合成立了一个研究项目。 通过研究证实在使用ML-236B后，原本就有高血脂的产卵母鸡的血液胆固醇降低了40%以上。随后在小猎犬身上也观察到了降低胆固醇的效果，之后ML-236B研发项目得以重新启动。

在同一时期，英国制药公司Beecham（后来合并为葛兰素史克股份有限公司）在寻找抗菌剂的过程中发现了与ML-236B相同的物质，并将其命名为 “Compactin /康帕丁”（注：ML-236B 和康帕丁的通用名都是Mevastatin/美伐他汀，因为在大多数情况下均被称为康帕丁，以下统称为康帕丁），也因为对大鼠无效而放弃了开发。

1973年，也就是在远藤章发现ML-236B的同年，由美国科学家迈克尔·斯图亚特·布朗（Michael Stuart Brown）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）进行的一项研究，首次确定家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，以下简称FH）是由于HMG-CoA还原酶的调控机制紊乱引起的，他们后来获得了1985年的诺贝尔生理学或医学奖。远藤在看了这篇论文后与他们取得了联系，并在1976年开始进行康帕丁的实验，研究其对FH纯合子细胞和健康人培养细胞的作用。实验结果证实，康帕丁对所有细胞中胆固醇的合成有50%的抑制作用，挛缩素的细胞毒性极低。只有当浓度提高到用于抑制胆固醇合成50%的125倍时，才出现细胞毒性，但即使在该浓度下，在同时给予甲维尼龙酸时，毒性也消失了。

　 1977年4月，就在专家们开始意识到用康帕丁治疗FH的可能性时，药物研发又面临着另一个障碍，当三共在公司内部对大鼠进行的安全测试时发现康帕丁具有肝毒性。 次月，约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦等人发来请求，希望将康帕丁用于治疗重症FH患者，但是没有获得批准。因为日方不希望在国外率先使用国内发现的物质，这个决定导致康帕丁作为药物走向世界的可能性几乎消失殆尽。

然而在同年8月出现转机，远藤章接到来自大阪大学医师山本章的请求，希望能用康帕丁治疗重症FH患者。该患者为18岁女性，当时血清胆固醇水平高于1000mg/dL，反复发生心肌梗死。山本章专程前往厚生省（相当于国家卫生健康委员会）药政局和医政局，确认“如果医师认为未获批准的药物对危重病人有利时，可以使用该药物，但是医师个人要承担风险”之后，在没有通知三共的情况下，于1978年2月在大阪大学秘密实施了康帕丁临床试验。 患者投药两周后，总胆固醇水平下降20%，第三周出现横纹肌溶解症，但停药后3～4天内症状消失。山本章将最初的剂量每天500mg逐渐减少，并开始给第二位患者用药，最后摸索出一套安全投药给FH患者的方法。依托上述的试验成果，康帕丁再次成为三共的研发产品。并在同年11月，开始了以庆应义塾大学后藤雄一郎教授为首的临床试验（I期）。

　　在看到康帕丁的研发项目顺利推进后，远藤章递交了辞呈，他作为三共的职员参与开发他汀类药物的工作到此为止。在1979年1月他如愿以偿地成为东京农工大学的一名教师。次月，他从红酵母菌中发现了比康帕丁多一个甲基基团的新物质“红麴菌素 (monacolin K，洛伐他汀) ”，后来他将该项专利转让给了老东家——三共。大约在同一时期，默沙东公司也发现了红麴菌素，两家制药公司的竞争也随之加剧。

到了1980年，他汀类药物的研发上市之路又出现了阻碍。 其原因是在狗的长期毒性试验中，发现一组狗在接受非常高剂量的康帕丁投药的两年后出现了淋巴瘤，因此三共完全停止了他汀类药物的研发，随后默沙东也停止了此项研发。所谓天无绝人之路，在1981年再次出现了转机，金泽大学的马渊宏在《新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）》上发表了对7名重症FH患者服用他汀类药物的研究结果，将他汀类药物推回到研发上市之路。终于在1987年，美国批准了世界上首个上市的他汀类药物--洛伐他汀。之后在1989年，三共的美百乐镇(pravastatin)也上市了。

2017年3月28日 远藤章在东京农工大学小金井校区产学研中心举办的盖尔德纳国际奖新闻发布会上

　2005年，他汀类药物市场销售达到顶峰，原有的他汀类药物全年总销售额达到300亿美元左右。 销量第一的阿托伐他汀成为世界上第一个年销售额100亿美元的药物。如今他汀类药物已在100多个国家销售，成为了世界上使用最多的药物。

经过了多年的研发，经历了几多曲折，远藤章的功绩终于被世界认可，先后获得了华伦·阿波特奖、拉斯克临床医学研究奖、日本国际奖、盖尔德纳国际奖等诸多国内外奖项，并在2013年成为首位名列全美发明家殿堂（National Inventors Hall of Fame）的日本人。2015年5月，在美国国家脂质协会（National Lipid Association）国际动脉硬化学会（International Atherosclerosis Society）上设立了远藤章奖（Akira Endo Award）。时至今日，欧美的医学教科书中也有介绍远藤章功绩的内容：“1994-2004年，美国的冠状动脉疾病死亡率降低了33%，这可以归功于远藤博士发现的他汀类药物。”

远藤章常年活跃在研发工作的第一线，大约是从1992年开始他尝试着开发一种预防中风的药物。中风是一种严重的疾病，在2016年全球5690万例死亡中，约有600万例是因此死亡（2016 World Health Organization）。 在他的家乡秋田县也有特别多的患者，包括他的祖父和父母在内都是死于中风。 经过不断的探索，他和继任者东京农工大学研究生院农学研究科莲见惠司教授在丝状真菌中发现了一个理想的物质—SMTP（注：由丝状真菌Stachybotrys microspora产生的一组以三烯酚triprenyl phenol 为基本骨架的化合物）化合物之一的 TMS-007，该物质具有促进纤维蛋白溶解的作用。

2011年在日本科学技术振兴机构（JST）和新能源与产业技术开发机构（NEDO）的支持之下，远藤章正式开始了医药研发工作。在2018年开始的2期临床试验中，可以在急性中风患者发病后12小时内投药，而现有的t-PA治疗需要在中风发病后4.5小时内放置血栓破坏药物。TMS-007既有溶栓活性又有抗炎活性，无论是组织保护作用还是可减轻梗塞引起的炎症，这两种作用机制都是前所未有的，如果试验成功将彻底改变中风的治疗。

远藤章在回顾跌宕起伏的研发历程时说：“去做别人做不到的事，就像攀登一座未曾尝试过的山峰。 虽然会有困难和艰辛，但我有信心和精神力量去克服荆棘之路。”正所谓金诚所至金石为开，正是由于其坚强的信念，他汀类药物才被成功研发并造福世人。远藤也因为在新药开发领域取得了划时代的成果，成为了诺贝尔奖的有力候选人之一。

供稿：马佳宥
编辑修改：JST客观日本编辑部
免责声明：本文目的为介绍医学的发展，并非治疗方法。请务必谨遵医嘱，科学就医。

参考文献
1、 前十位死亡原因
2、 人の役に立つことをする。自分を犠牲にしてでも、そうして生きていくのが人間。
3、 More over-75s should take statins, experts say
4、 スタチン開発から学んだこと
５、【祝！】遠藤章先生、ガードナー国際賞受賞！