科学研究 - 山中伸弥讲述诺奖背后的故事：“需求”与“偶然”导致发现iPS细胞

本文出自山中伸弥在“日本举办国际科学奥林匹克”研讨会上的演讲。

引导我走上医学道路的恩人其实是我的父亲。父亲是一名工程师，他经营着镇上一家很小的工厂。在我上中学时，父亲因为受伤输血染上了肝病。当时并不知道病因，也没找到合适的疗法，导致病情不断恶化。因为这件事，我开始对医学感兴趣。后来，父亲也试着劝我做医生。于是1987年从医学部毕业后，我便成了一名临床医生。

当时父亲的病情已经很严重，经常需要住院。但依然没查出病因，也没有什么好的疗法，能做的就只能给他打点止痛点滴。自己还依稀记得，被病痛折磨中的父亲在看到儿子能帮自己挂上吊瓶时开心的样子。

很遗憾，1988年，就在我成为医生的第二年，父亲去世了。父亲走时仅58岁，那年我25岁。父亲的死对刚成为医生的我来说，无疑是一个沉重的打击，让我顿感无力。千辛万苦成了一名临床医生，最终却连自己的父亲都救不了。不仅是父亲，那个年代还有很多根本无法救治的其他患者。如何才能让那些当下医学无法治疗的患者在未来获得救治？我的答案是只有依靠“研究”，于是我又重新回到研究生院深造，学习基础研究。

父亲走后第二年的1989年，根据美国的研究才终于弄清了他的病因。夺走父亲生命的是一种很小的病毒——“丙型肝炎病毒”。原因明确后，全世界的研究人员都开始研究治疗方法。经过努力，终于开发出一款特效药，这就是2014年在美国上市之后引进日本的“夏帆宁”口服药。这确实是一款理想药物，每天服用一次，连续服用3个月后，99.5％的患者体内的丙肝病毒都会消失殆尽。

如果放到现在，父亲就不会去世，但当时没有一点办法。40年前束手无策的疾病，随着医学的进步，可以被划时代的新疗法治愈。这正是我们医学研究人员的目标。不过，医学研究成果用于临床需要时间。从1989年查明病因，到2014年美国开发出治疗药物，花了四分之一个世纪。在医学领域，花上个二三十年是很普通的事，因此我们在像跑“超级马拉松”一样，非常努力地去做一件很耗时间的工作。

说回我自己，我在研究生院取得博士学位后，于31岁赴美。在旧金山的医学研究机构“格拉德斯通研究所”（Gladstone Institutes）做了大约三年半的研究。在研究所里，我的工作是通过实验验证Thomas Innerarity教授的假说。教授当时提出的假说是，在肝脏中过量表达“APOBEC1”蛋白质应该有益于健康。因为“血液中的胆固醇降低，会不易产生动脉硬化”。由于无法直接在人身上验证，于是人为在小鼠的肝脏中表达了大量APOBEC1。

但一天早上，我一到研究所，负责照顾小鼠的女技术员就神色慌张地对我说：“伸弥，你的小鼠怀孕了……而且怀孕的小鼠还有一半是公的”。我一边说着“怎么可能”，一边过去查看，发现大肚子的小鼠还真有一半左右是公鼠。为了查清原因，我对小鼠进行了解剖。结果出来的不是幼鼠，而是表面坑坑洼洼变得肥大的肝脏——肝脏发生了癌变。也就是说，APOBEC1非但没有让小鼠变得更健康，反而得了癌症。Innerarity教授的假说由此变得完全不成立。但我想知道为什么会产生这种意外情况，因此在研究所剩下的时间里便开始埋头于癌症的研究。

最终我发现了名为NAT1（Novel APOBEC1 Target1）的新基因。通过调查NAT1的功能，发现其确实可能与癌症有关。但更重要的发现是，NAT1在名为ES细胞（Embryonic Stem Cell，胚胎干细胞）的万能细胞中发挥着非常重要的作用。ES细胞是美英研究人员于1981年首次人工培养出来的细胞。研究人员从小鼠体内提取受精卵，在实验室里长期保持受精卵的特性，同时提取受精卵的部分细胞进行培养，最终成功培育出了ES细胞。

山中伸弥教授在演讲中

ES细胞具备两个与受精卵相同的特性。一个是，一个受精卵具有增殖为数十万亿个细胞的能力，同样ES细胞几乎也可以无限增殖。另一个是，ES细胞与受精卵一样，至少理论上可以分化成任一类型的细胞，比如神经细胞或肝脏细胞等。

去美国时没想到会学习这些知识。本来是打算研究动脉硬化的，但因为一个意外的结果，偶然开始了癌症研究。研究癌症是因为发现了对ES细胞的重要基因，而对ES细胞的持续研究，最终培育出了与ES细胞非常相似的iPS细胞（induced Pluripotent Stem Cell：人工多功能干细胞）。ES细胞与iPS细胞的区别是，ES细胞是利用受精卵的部分细胞制作的，而iPS细胞利用皮肤和血液的细胞制作的。将特定的4个基因同时导入到皮肤细胞中，皮肤细胞会被重置为接近受精卵的原始状态。最初先是用小鼠细胞制作iPS细胞，2007年以相同的技术制作出了人源iPS细胞。iPS细胞与ES细胞具有相同的特性，因此可以大量制备各种细胞。而且即使不用受精卵，也可以仅利用成人的皮肤细胞或血细胞制作出iPS细胞。

最后我想说一下。“需求是发明之母”。iPS细胞是怎么制备出来的？最开始我确实就是因为想治疗患者，想治疗父亲的病，存在这种迫切的需要，才成了一名研究人员。如果没有这种需求，也就不会有现在的发明。但光凭这一点也绝对无法制备出iPS细胞。完全不会想到有联系的两个结果偶然碰撞在一起，就有了iPS细胞的诞生。所以，如果说“需求是发明之母”，那么“偶然就是发明之父”。只有两种因素结合在一起才能有发明。“重视偶然”对于重大发明来说是非常重要的。