客观日本

发现新原料!开发含有白桦茸提取物的药用生发剂

2022年01月19日 产学研合作

嵯峨山 和美

冈山大学 研究推进机构 企划战略室(兼)知识产权本部 副教授

嵯峨山 和美

■民间药物白桦茸

白桦茸(Inonotus obliquus)是寄生在桦树等桦木树干上的耐寒性菇类,会冲破树皮形成黑色的坚硬菌核(照片1)。白桦茸广泛分布于北半球的温带至副北极带,在日本常见于北海道、东北地区和长野县等。1970年获得诺贝尔文学奖的前苏联作家亚历山大·伊萨耶维奇·索尔仁尼琴在长篇小说《癌症楼》的“桦树癌”一章中提到过白桦茸的药效,大意是:“一位在莫斯科近郊的医院里工作了几十年的医生注意到去他所在的医院看病的农民患者中很少有人患癌。经过调查发现,当地的百姓为了节省茶叶钱,煮白桦茸当茶喝。”事实上,白桦茸在俄罗斯和西西伯利亚被用作治疗癌症的民间药物已有四个多世纪了。所以世界各地都在推进聚焦于白桦茸的抗肿瘤效果的研究。另外还有报告显示,白桦茸具有抗氧化效果、抗炎效果以及预防糖尿病和动脉硬化等作用。因此,日本还将其作为功能性食品加以研究利用,白桦茸碎渣、粉末或液体培养液都已开始作为保健茶销售。

title

照片1:白桦茸

■立即着手!各种良缘让研究进展顺利

德岛大学根据与蒙古健康科学大学(现为蒙古国立医科大学)签订的学术交流协议(2007年10月5日签订),“在生药学和天然产物化学领域为对方实施了指导,同时双方还就包括药用植物在内的天然药用资源推进了联合研究”。2012年,德岛大学研究生院医齿药学研究科(齿学领域)的山下菊治副教授(现为新潟药科大学教授)听蒙古留学生说:“蒙古自古以来一直把烹煮白桦茸和大车前草(Plantago major)等得到的汁水作为洗发剂等使用,有些地方的人会先拿它浸泡头发之后再冲洗”。这可能是当地人保持头发乌黑浓密的秘诀。山下副教授调查了这些材料的提取物对各种代谢酶活性的影响,进而发展成了对生发活性的研究。当时任职于德岛大学产学官合作推进部知识产权本部的笔者还负责为这项研究成果申请了专利(PCT/JP2013/082322)。另外,作为该研究成果技术转让活动的一部分,在2013年5月8日~10日于东京有明国际会展中心举行的“BIO tech 2013”上还设置了介绍该研究成果的展位,并拜托山下副教授在论坛上介绍了“白桦茸的生发养发效果”。当时,偶然在德岛大学的展位前驻足的某监查法人T说:“我的朋友可能会对这项成果感兴趣”,于是笔者请T帮忙介绍了他的这位朋友。2013年5月27日,笔者直接给T的朋友——任职于SVENSON公司(港区)的I发了一封邮件。在第一封问候邮件中就斗胆拜托I与笔者面谈,6月20日与山下副教授便一起前往东京,拜访了SVENSON公司总部。正如介绍人所说,I对该成果很感兴趣,决定考虑该项目。我们立即提供了山下副教授制备的17g白桦茸提取物粉末(7月11日签订了研究成果有形物买卖协议)。

SVENSON公司计划确认样品的溶解性及其单体与配方成分的兼容性,并实施头发染色性试验,调查其生发效果,为此与山下副教授反复确认了相关问题。11月14日,I与该项目的开发负责人——该公司护发市场营销业务部的部长福元隆俊一起光临德岛大学,就截至当时的白桦茸原料相关实验结果进行了详细交流。还以共同推进研究开发为目标,讨论了申请竞争性研究资金的相关事宜。

2014年1月28日,福元部长与笔者一起拜访了国立研究开发法人科学技术振兴机构(JST),请负责人帮忙介绍了合适的项目。最终以“验证白桦茸生发效果及应用于护发产品的基础评估”为主题,向A-STEP的产学共同促进项目(高风险挑战型)提交了联合申请,但很遗憾没有被采纳。然而,我们收到了来自SVENSON公司令我们感激不尽的一个请求,即“作为生发效果有科学证据支持的准药物新原料,希望在中期计划中共同推进白桦茸提取物原料的实用化研究”,双方于2014年5月8日签订了联合研究协议。目的是对将白桦茸作为护发产品(准药物及化妆品)使用进行基础评估(准药物:生发效果,化妆品:保湿效果)。

在实验过程中我们产生了一个疑问,即生发效果主要是由白桦茸热水提取物的哪种成分产生的。为解决这个课题,同时也在校内推进探索有效成分的研究,笔者为他们推介了校内的其他研究人员。

一方面,作为根据上述协议开展的研究的一部分,德岛大学研究生院医齿药学研究科(药学领域)柏田良树教授的生药学研究室,研究了蒙古族流传下来的珍贵药物信息以及旨在推进新药开发的药用植物所含的成分(得到了2010-2012年基础研究B “关于蒙古族的传统药物调查及其有效应用的研究”的采纳)。这项研究从蒙古当地的植物中分离出新的化合物,并明确了其化学结构。另一方面,柏田教授通过研究桦树树皮中大量含有的三萜的化学修饰及其抗HIV活性,发现白桦脂酸衍生物(Bevirimat)具有极强的的抗HIV活性,还在美国实施了临床应用试验。柏田教授对白桦茸研究很感兴趣,因此于2015年5月14日签订了新的联合研究协议。很幸运笔者在校内研究人员之间起到了桥梁作用。

■得益于被JST A-STEP配对项目采纳,为研究工作奠定了基础

为了确定白桦茸中含有的生发和养发效果化合物,必须建立一个活性评价系统。最初考虑使用与生发和养发有关的代谢酶建立评价系统,但由于不支持此前的实验结果,因此判断很难以这个评价系统为指标进行探索——研究刚刚开始,我们就遇到了一个大问题。于是与福元部长商量后,决定由SVENSON公司来评估人类毛囊毛乳头细胞增殖促进作用、睾酮5α还原酶抑制活性、雄激素受体拮抗作用以及参与毛发周期的基因表达调节作用。活性评价的结果显示,白桦茸80%乙醇提取物与阳性对照药米诺地尔相比能以更低的浓度促进毛乳头细胞增殖。由此确认,白桦茸提取物的毛乳头细胞增殖促进活性超过了医疗药品米诺地尔。

基于这个结果,我们决定正式启动,以人毛乳头细胞增殖促进活性为指标探索白桦茸的生发养发活性成分的研究。我们为此研究申请了JST 2015年度第一届Matching Planner项目“探索试验”项目,结果获得了“以蒙古天然药物白桦茸为原料的新型护发产品开发项目”的立项。随着被该项目的采纳,在该研究室确立了作为研究基础的评价系统。通过利用该评价系统进行探索研究,作为毛乳头细胞促进活性成分,确定了以羊毛甾烷型三萜羊毛甾醇为中心的多种化合物。SVENSON公司与德岛大学就这些结果共同申请了专利(PCT/JP2018/024979**1),并在国际学术期刊上发表了论文(J. Nat. Med. 2019, 73, 597-601**2)。

■企业与大学继续往来

从SVENSON公司与德岛大学相识,到2021年6月1日发布The Chaga药用洗发水,6月17日发布The Chaga药用生发剂(照片2)历时共8年。在此期间,双方的交流始终由福元部长和笔者负责。“含新型有效成分的准药物”通过审批的难度非常高,因此SVENSON公司将白桦茸80%乙醇提取物作为“含新型添加剂的准药物”,实施了非临床安全性试验(急性毒性“口服”)、单次皮肤刺激性试验、多次皮肤刺激性试验和眼部刺激性试验等,经过独立行政法人医药品医疗器械综合机构(Pharmaceutical and Medical Device Agency:PMDA)的审查后,通过了厚生劳动省的审批。至此,以白桦茸为新原料的生发剂终于成功实现了商品化。

title

照片2:白桦茸的开发商品

另外,针对向PCT(PCT:Patent Cooperation Treaty)申请专利,国际调查机构给出了见解意见,为此2019年1月22日笔者和企业负责人一起与专利厅的审查官进行了面谈,7月30日顺利拿到了日本专利。关于研究成果的发表,我们先后在2018年的日本药学会第138届年会上进行了展板发表,2021年在第46届日本化妆品学会上进行了口头发表,SVENSON公司与德岛大学的合作仍在继续之中。德岛大学研究生院医齿药学研究科(药学领域)的田中直伸副教授在继续对药物成分进行探索性研究(“以白桦茸为原料的新型生发和养发剂的开发研究”获得了2020-2022年基础研究C的采纳)。

今后计划进一步优化活性化合物,从准药物向药物(生发·养发剂)的方向努力,希望与SVENSON公司一起进一步推进与企业的合作。

在产学合作中,利用人际关系立即行动非常重要!但并非所有项目的过程都是一样的。总之,通过OJT积累自己的经验,同时虚心学习别人的研究和案例报告等,认真思考和应用并付之于行动是最重要的。

【参考文献】
**1:专利第6582322号,CN110891577,TW201904582
**2: DOI: 10.1007/s11418-019-01280-0

日语原文

文:产学官合作期刊 12月号
原载自《产学官合作月刊》,2021年12月号
翻译编辑:JST客观日本编辑部