近日，由日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构（QST）先进核医学基础研究部部长张明荣，主干研究员 注）谢琳等组成的研究团队，联合南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）核医学科王峰/罗瑞团队、中国医学科学院北京协和医学院药物研究所胡宽团队，共同发表了一项创新性成果：开发出了新型 11C 谷氨酰胺分子探针，借助正电子发射断层扫描（PET）技术，实现对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病情的无创与实时监测。这一突破为NASH诊断和治疗提供了新的希望，也为未来精准医疗的发展开辟了广阔的前景。相关研究成果已于9月30日发布在国际学术期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）为全球最常见的慢性肝病，影响约5%的成年人口，其中20%-30%的患者可能进展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH是NAFLD的进展性病变，与代谢综合征紧密相关，表现为肝脂肪堆积，炎症和细胞损伤，若未及时治疗，可能发展为肝纤维化，肝硬化，甚至肝细胞癌。因此，对NASH的早期诊断并进行干预至关重要。然而，目前临床上主要依赖肝活检来确诊，这种有创性检测方法不仅昂贵且存在风险，无法提供实时的疾病进展监测。因此，开发一种无创、精准且能够动态监测病情的诊断技术成为当务之急。
此次联合团队的研究表明，谷氨酰胺代谢在NASH患者的肝脏中显著激活，从而加剧了氧化应激和炎症反应。作为谷氨酰胺分解的关键酶，谷氨酰胺酶1（GLS1）在NASH患者肝脏中的高表达促进了炎症和脂肪变性，是NASH发展的关键驱动因子，也是潜在的治疗靶点。
为解决NASH的诊断问题，QST团队成功开发出了一种新的分子探针—— 11C 谷氨酰胺，并通过PET影像技术实现了对NASH病情和治疗效果的无创与实时监测。该技术的核心是利用放射性 11C 标记谷氨酰胺，形成 11C 谷氨酰胺。当注射入体内后，代谢活跃的肝脏组织会吸收该分子，PET扫描可以捕捉到其在体内的分布和浓度，从而反映肝脏中谷氨酰胺代谢的活性。
该技术具有以下显著优势 1）无创性：相比传统的肝活检，PET扫描是一种无创检查，避免了肝活检带来的疼痛、风险和不适。2）实时动态监测：能够实时观察谷氨酰胺代谢的动态变化，帮助临床医生评估NASH的进展和治疗效果。3）高特异性和敏感性：通过 11C 标记的谷氨酰胺，PET扫描可准确反映GLS1的活性和谷氨酰胺代谢的变化，为NASH的诊断提供高特异性的检测手段。4）全身评估能力：该技术不仅适用于肝脏的诊断，还可以评估其他组织或器官中的谷氨酰胺代谢异常，具有广泛的临床应用潜力。
研究团队在小鼠NASH模型上进行了深入的实验检证。采用缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食（MCD饮食）喂养小鼠，诱导NASH病理特征。结果显示，NASH模型小鼠的肝脏中 11C 谷氨酰胺的摄取显著增加，表明谷氨酰胺代谢异常在NASH病程中的重要性。基因表达分析显示，GLS1的高表达与PET影像中观察到的肝内放射性摄取量高度相关，验证了 11C 谷氨酰胺PET影像技术的可靠性。此外，使用GLS1抑制剂BPTES对NASH模型小鼠进行治疗后，肝脏中的 11C 谷氨酰胺摄取明显减少，且肝脏炎症和纤维化症状得到改善。进一步证明了该技术在评估NASH治疗效果中的潜力。
随着 11C 谷氨酰胺PET影像技术的发展，其应用前景十分广阔。该技术不仅可用于NASH的早期诊断，还能动态观察谷氨酰胺代谢的变化，帮助医生评估治疗效果和预后。尤其适用于使用GLS1抑制剂治疗的患者，推动个体化医疗的发展。此外，谷氨酰胺代谢在其他代谢性疾病（如肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化）中的作用也备受关注。通过评估谷氨酰胺代谢，该技术有望应用于更广泛的疾病诊断与研究领域，帮助早期发现代谢异常并实施及时干预。
QST先进核医学基础研究部部长张明荣部长表示：为了使这一革命性技术能够在全球范围内推广，课题组将继续优化 11C 谷氨酰胺的合成和标记技术，提升其稳定性和可用性。同时，计划制定标准化的扫描和分析流程，确保不同医疗机构能够获得一致、可靠的诊断结果。多学科的合作将成为该技术进一步发展的关键，涵盖医学、化学、生物学和工程学等多个领域的专家将共同推动技术创新，造福更多患者。
文：QST先进核医学基础研究部 主干研究员 谢琳
编辑： JST客观日本编辑部
注）QST的研究员等级由高至低依次为：上席研究员、主干研究员、主任研究员、研究员
【论文信息】
期刊名: Acta Pharmaceutica Sinica B.
论文: L-[5-11C]glutamine PET imaging noninvasively tracks dynamic responses of glutaminolysis in non-alcoholic steatohepatitis
DOI: doi.org/10.1016/j.apsb.2024.07.023
